臨床生物化學/性激素紊亂性疾病的有關臨床生化診斷

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臨床生物化學

內分泌疾病的生物化學診斷
- 性激素紊亂的臨床生化
  - 性激素的生理與生化
  - 性腺功能的臨床生化檢測
  - 性激素紊亂性疾病的有關臨床生化診斷

性腺功能異常性疾病種類多，包括先天性性分化異常及遺傳性性基因異常所致的各類畸形，后天性性發育異常及性腺功能紊亂性疾病。前一類疾病的診斷大多依靠臨床表現及性染色體鑒定，將不在本書述及。現只主要討論與臨床生化診斷關系密切的性激素紊亂所致的有關疾病。

（一）性發育異常

指各種原因所致的出生后性腺、第二性征及性功能發育異常的統稱。包括性早熟、青春期延遲及性幼稚癥。

⒈性早熟　性早熟（sexualprecocity）即青春期提前出現。正常男女性青春期約于13歲左右開始，但受社會環境、文化教育等的影響可有較大差異。一般認為，女性在9歲以前出現包括第二性征在內的性發育，10歲以前月經來潮，男性在10歲以前出現性發育，即為性早熟。女性較男性多見。若性早熟系由于各種原因導致下丘腦-腺垂體-性腺軸對性發育的促進提前發動者，稱真性性早熟。其中以下丘腦提前發動脈沖式大量釋放GnRH而致的特發性性早熟最多見。此外，多種神經系統腫瘤、疾病亦可引發下丘腦或垂體提前產生青春期樣GnRH及LH、FSH分泌。而某些原發性甲減及腎上腺皮質功能減退癥的少兒，因TSH及ACTH釋放增多可伴有LH和FSH釋放增多，亦可引起真性性早熟。若性早熟不是依賴于下丘腦-腺垂體-性腺調節釋放的促性腺激素或性激素所致者，稱假性性早熟，多為睪丸、卵巢或腎上腺腫瘤“自主性”大量分泌性激素，或其他腫瘤組織產生的異源性LH、FSH所致。也有醫源性者，而近年來國內因食用含性激素的保健品或飲料而致者，亦不少見。

性早熟的診斷根據臨床表現一般不難作出。但真性性早熟和假性性早熟的臨床處置及預后明顯不同，二者的鑒別則有賴于臨床生化檢測及CT等檢查。

性早熟者，檢測血中性激素毫無例外均遠遠超出同齡同性別正常值，達到青春期或成人水平，甚至更高。若同時測定促性腺激素LH及FSH水平仍在同齡同性別正常范圍或更低，則提示為假性性早熟中由于性腺腫瘤或分泌異源性性激素的其他部位的組織器官腫瘤而致。當性激素及促性激素水平均達到或超出青春期或成人水平，則應進一步作動態功能試驗。如果GnRH興奮試驗或氯米芬間接興奮試驗出現正常成人樣陽性反應或更強，提示為真性性早熟；若上述興奮試驗無反應或僅有弱反應，則應考慮為分泌異源性促性激素的腫瘤所致的假性性早熟，此時必須進一步確定并治療原發病灶。

⒉青春期延遲及性幼稚癥　青春期延遲（delayed puberty）指已進入青春期年齡仍無性發育者。根據我國人群的體質及文化、社會環境，一般規定為男性到18歲，女性到17歲以后才出現性發育者。性幼稚癥（infantilism）則指由于下丘腦-垂體-性腺軸任一環節病變，出現男性20歲、女性19歲后，即進入性成熟期后，而性幼稚癥若不及時處置，則可能終身不會性成熟。特別在青春期及時鑒別二者，對治療方案的制定和預后均有重要意義。但此時僅憑臨床表現，二者無法區別，而臨床生化檢查則可對二者作出權威性鑒別診斷。

青春期延遲絕大多數均為特發性（體質性），并往往有家族史，少數可由各種全身慢性消耗性疾病或營養不良引起。青春期延遲者有關性激素及促性腺激素LH、FSH測定，雖和下述的繼發性性幼稚癥者一樣，均顯示低下同齡同性別的正常值，但對GnRH和氯米芬興奮試驗，青春期延遲者都有正常反應。據此可與包括繼發性性幼稚癥在內的各種性幼稚癥鑒別。

性幼稚癥按病因可分為由性腺的各種先天發育異常、遺傳缺陷及后天病損所致的原發性性腺功能低下，以及由各種下丘腦或腺垂體疾患、損傷所致的繼發性性腺功能不足。性幼稚癥診斷，根據臨床所見不難作出，但還應通過檢測性激素和促性腺激素血清水平作為篩選試驗，必要時配合動態功能試驗，進一步確定病變部位（環節），以指導治療。下面分別介紹：

無論下丘腦病變還是垂體病變所致的繼發性性幼稚癥者，實驗室檢查均可見除性激素水平低下外，尚可出現促性腺激素LH、FSH水平亦低下。但應注意有時可僅表現為原因不明的單純LH降低而FSH正常，或FSH降低而LH正常。若出現后者，性激素水平可無明顯降低甚在正常水平。GnRH興奮試驗和氯米芬間接興奮試驗有助于病變部位診斷。二者均無反應或反應低下，提示病變部位為垂體性；若GnRH興奮試驗反應正常，而氯米芬間接興奮試驗無反應或反應弱，則病變往往在下丘腦水平。

（二）性激素合成酶缺陷性性功能紊亂

性激素合成酶缺陷都是遺傳性先天缺陷。本章第三節中已談及，包括性激素、腎上腺皮質激素在內有類固醇激素生物合成中，由膽固醇開始的起始步驟及多數中間反應，均由相同的酶催化。只是催化某些旁路反應和終末步驟的酶活性分布，存在組織、器官的差異，才造成腎上腺皮質、睪丸和卵巢分別主要合成不同的類固醇激素（參見圖12-3）。在性腺和腎上腺皮質中活性無差異的酶缺陷所致的性功能紊亂，已在第二節中先天性腎上腺皮質增生癥中一并介紹。此處僅簡要討論酶活性主要存在于性腺的性激素合成酶缺陷的臨床生化診斷。

⒈C-17，20裂鏈酶缺陷如圖12-3所示，該酶催化類固醇激素合成中，17-羥孕烯醇酮轉變為脫氫異雄酮（DHEA）及17-羥孕酮轉化為雄烯二酮的反應。該酶缺陷將導致性腺及腎上腺皮質中各種性激素合成均受阻，出現性發育障礙、性幼稚癥。由于睪酮在胚胎期還參與男性生殖系統的分化發育，故男性還可出現假兩性畸形。該類病人實驗室檢查所見符合原發性性幼稚癥的改變，即血中性激素水平極低，促性腺激素LH、FSH卻很高。特異性的是血及尿中17-羥孕烯醇酮及17-羥孕酮大量出現。當使用ACTH及hCG興奮試驗時，這兩種中間代謝物更明顯升高，但性激素水平無明顯變化，對本病有確診價值。

⒉17-β羥類固醇脫氫酶缺陷該酶催化性激素合成的最后一步反應，即由雄烯二酮還原為睪酮及雌酮還原為雌二醇的步驟。本病均見于男性，因此均存在程度不等的假兩性畸形，甚至外生殖器完全女性化。臨床生化檢查除可見前述原發性性幼稚癥改變外，若以HPLC法檢測時，可觀察到血及尿中雄烯二酮及雌酮特別是前者大量出現。hCG興奮試驗時，睪酮多無明顯改變，但雄烯二酮升高極為明顯。

⒊5α-還原酶缺陷 5α-還原酶未參與類固醇激素合成，主要分布于睪丸及其他睪酮的靶組織中，催化睪酮加氫還原為具高生物活性的二氫睪酮，發揮生理作用。本癥只見于男性，因此亦都存在假兩性畸形或外生殖器完全女性化。不同于其他任何類型性幼稚癥之處在于，血睪酮水平正常甚至反升高，LH及FSH亦正常或升高。若以HPLC或免疫化學法同時檢測血睪酮（T）及二氫睪酮（DHT），可見DHT明顯減少，比較T/DHT比值，則可發現該比值明顯增大。正常人比值為8-16，本癥患者可高達35-84。根據上述臨床生化的指標改變，可作出本癥的診斷。

（三）青春期后性功能減退癥及繼發性閉經

青春期后性功能減退癥（postpubertal hypogonadism）指男性性成熟后，因各種原因致雄性激素分泌不足產生的癥群。繼發性閉經（secondary amenorrhea）則指生育期女性已有規則月經者，出現月經持續停止6個月以上者。

青春期后性功能減退可因靶組織中不能產生雄激素受體激動效應（雄激素抗藥綜合征）、睪丸、腺垂體及下丘腦病變而致。均可以陽萎、第二性征減退甚至呈女性化等性功能低下表現為臨床所見，大多還可見睪丸變小變軟。臨床生化檢查可幫助確定病因或病變部位。雄激素抗藥綜合征者，血液性激素、促性腺激素改變與5α-還原酶缺陷癥改變相似。若同時出現T/DHT比值明顯增大，則可能為5α-還原酶缺陷所致。其他原因產生的青春期后性功能減退癥，都會出現血睪酮水平低下，此時應結合LH及FSH測定，并配合必要的動態功能試驗，按性幼稚癥中確定病變部位的方法和標準，確定病變是在睪丸，還是腺垂體或下丘腦水平。

繼發性閉經除外妊娠、哺乳等生理性因素后，則應考慮為子宮內膜、卵巢與腺垂體或下丘腦病變所致。雌激素-孕激素試驗仍不能誘發月經，則提示可能為子宮內膜萎縮等子宮內病變所致；若有月經形成，則應考慮病因為下丘腦-腺垂體-卵巢軸中某一環節發生病變或功能失調。可參照性幼稚癥中確定病變部位的方法，通過檢測血清雌激素、孕激素及LH、FSH水平，配合動態功能試驗，協助診斷可能的致病環節，以指導治療。

（四）其他

性激素紊亂性疾病除上述外，較常見的還有女性多毛癥（hirsutism），即女性出現男性樣分布的體毛。若多毛癥同時伴有男性第二性征出現，則稱男性化（virilization）。二者皆因雄激素異常增多所致，并已證實女性多毛癥及男性化的表現程度，與血中雄激素主要是睪酮的水平密切相關。女性體內的少量雄激素由卵巢和腎上腺皮質分泌。其中卵巢能合成釋放一定量的睪酮和雄烯二酮，腎上腺皮質僅合成釋放活性較低的脫氫異雄酮（DHEA）和雄烯二酮。多毛癥和男性化均為卵巢和（或）腎上腺皮質合成釋放雄激素異常增多的結果。

伴發于皮質醇增多癥的多毛癥，臨床生化診斷見本章第二節。腎上腺男性化腫瘤所致者，系癌瘤細胞大量合成釋放DHEA及雄烯二酮的結果。DHEA及其代謝物為女性尿17-KS類物質的主要來源，藉血中DHEA及尿17-KS測定結果異常升高，并且對地塞米松抑制試驗無反應，可做出診斷。見于類固醇合成酶缺陷（先天性腎上腺皮質增生癥，CAH）的多毛癥或男性化，可參見表12-3，測定有關血及尿生化標志物水平明顯升高，特別是ACTH興奮試驗后，有關標志物水平較基礎值升高2倍以上，應考慮為相應的類固醇合成酶缺陷所致。主要產生雄激素的卵巢腫瘤導致的多毛癥及男性化患者，血清睪酮濃度明顯升高，并且對GnRH興奮試驗無或僅有弱反應。同時出現血中雌激素水平低下，促性腺激素多正常或升高。而同樣可產生大量雄激素的多囊卵巢病（綜合征）出現的多毛癥或男性化，雖然亦可出現血睪酮及LH輕度升高，但雌激素水平多正常，FSH正常或降低，并且GnRH興奮試驗時，血睪酮及LH呈增強反應，因此不難與主要產生雄激素的卵巢男性化腫瘤鑒別。