臨床生物化學(xué)/酶類標(biāo)志物

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臨床生物化學(xué)

腫瘤標(biāo)志物的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查
- 常見的腫瘤標(biāo)志物及其應(yīng)用評價(jià)
  - 腫瘤胚胎性抗原標(biāo)志物
  - 糖類抗原標(biāo)志物
  - 酶類標(biāo)志物
  - 激素類標(biāo)志物
  - 其它蛋白質(zhì)類標(biāo)志物
  - 腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用

酶及同工酶是最早出現(xiàn)和使用的腫瘤標(biāo)志物之一（表8-6）。腫瘤狀態(tài)時，機(jī)體的酶活力就會發(fā)生較大變化，這是因?yàn)椋孩?a href="/w/%E8%82%BF%E7%98%A4%E7%BB%86%E8%83%9E" title="腫瘤細(xì)胞">腫瘤細(xì)胞或組織本身誘導(dǎo)其它細(xì)胞和組織產(chǎn)生異常含量的酶；②腫瘤細(xì)胞的代謝旺盛，細(xì)胞通透性增加，使得腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酶進(jìn)入血液，或因腫瘤使得某些器官功能不良，導(dǎo)致各種酶的滅活和排泄障礙；③腫瘤組織壓迫某些空腔而使某些通過這些空腔排出的酶返流回血液。

在腫瘤標(biāo)志酶中根據(jù)來源可將其分為兩類：①組織特異性酶，因組織損傷或變化而使儲存在細(xì)胞中的酶釋放，如前列腺特異性抗原等；②非組織特異性酶，主要是腫瘤細(xì)胞代謝加強(qiáng)，

表8-6 酶類腫瘤標(biāo)志物

名稱	分子量及同工酶		相關(guān)腫瘤
醛縮酶	160ku	3個	肝
堿性磷酸酶	95ku	7個	骨、肝、白血病、肉瘤、卵巢等
淀粉酶	45ku		胰腺等
谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶	80ku	多種	肝、胃、結(jié)腸
肌酸激酶	83ku	4個	前列腺、肺、結(jié)腸、卵巢等
γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶	90ku	12個	肝
乳酸脫氫酶	135ku	5個	肝、淋巴瘤、白血病
神經(jīng)原特異性烯醇化酶	73ku	2個	肺（小細(xì)胞）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、類癌、黑色素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤
5-核苷酸酶		6區(qū)帶	肝
α-L巖藻糖苷酶	230ku	8個	肝
核糖核酸酶		2個	卵巢、肺、大腸等
前列腺特異性抗原	34ku		前列腺

特別是無氧酵解增強(qiáng)，大量酶釋放到血液中，如已糖激酶等。

在酶標(biāo)志物分析中，同工酶的分辨和檢出是提高標(biāo)志物臨床應(yīng)用的重要的環(huán)節(jié)，從目前所知的腫瘤標(biāo)志同工酶可分為三大類型：①異位型同工酶：指某種瘤組織改變了自己的分泌特性，而去分泌表達(dá)了其它成年組織的同工酶的類型；②胚胎型同工酶，某些組織在腫瘤狀態(tài)時，使酶的同工酶譜退化到胚胎時未分化狀態(tài)，而分泌出大量的胚胎期的同工酶，這種變化往往與腫瘤的惡性程度成正比；③胎盤型同工酶，有些腫瘤組織會分泌出某些原屬胎盤階段的同工酶譜。從目前的資料分析，這類胎盤型同工酶已達(dá)20余種。酶的活性變化常常與組織器官的損傷有密切關(guān)系。在機(jī)體中，能造成酶活性變化的因素太復(fù)雜，從而使在診斷腫瘤時特異性受到很大影響。

（一）前列腺特異性抗原（prostatespecificantigen，PSA）

1971年，Hara等首先發(fā)現(xiàn)PSA是由前列腺上皮細(xì)胞合成分泌至精液中，是精漿的主要成分之一；1979由Wang等從前列腺肥大癥患者的前列腺組織中分離出來的絲氨酸蛋白酶，分子量34ku，編碼基因定位于19q13，PSA僅存在于前列腺上皮細(xì)胞的胞質(zhì)、導(dǎo)管上皮和粘液內(nèi)，具有糜蛋白酶樣和胰蛋白酶的活性，PSA在正常男性（RIA法、ElA法）含量小于2.5μg/L。

PSA是前列腺癌的特異性標(biāo)志物，也是目前少數(shù)器官特異性腫瘤標(biāo)志物之一。前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)的主要囊性腫瘤，血清PSA定量的陽性臨界值為大于10μg/L，前列腺癌的診斷特異性達(dá)90％-97％。

血清PSA除了作為檢測和早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，還可用于治療后的監(jiān)控，90%術(shù)后患者的血清PSA值可降至不能檢出的痕量水平，若術(shù)后血清PSA值升高，提示有殘存腫瘤。放療后療效顯著者，50％以上患者在2個月內(nèi)血清PSA降至正常。

（二）α-L巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）

1980年由Deugnier等首先在3例原發(fā)性肝癌患者血清中發(fā)現(xiàn)AFU活性升高。AFU是存在于血清中的一種溶酶體酸性水解酶，分子量230ku，單個亞基分子量50ku。AFU正常參考值（化學(xué)法）為324±90μmol/L。

AFU是原發(fā)性肝癌的一種新的診斷標(biāo)志物，廣泛分布于人體組織細(xì)胞、血液和體液中，參與體內(nèi)糖蛋白、糖脂和寡糖的代謝。原發(fā)性肝癌患者血清AFU活力顯著高于其它各類疾患（包括良、惡性腫瘤）。雖然AFU升高的機(jī)制不甚明了，但可能有以下幾種：①肝細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的壞死使溶酶體大量釋放入血；②正常肝細(xì)胞的變性壞死可使攝取和清除糖苷酶的功能下降；③腫瘤細(xì)胞合成糖苷酶的功能亢進(jìn)；④腫瘤細(xì)胞可能分泌某種抑制因子，抑制肝細(xì)胞對糖苷酶的清除能力或釋放某些刺激因子，促進(jìn)肝細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞本身合成糖苷酶。總之，血清AFU活性升高可能是由多種因素綜合作用的結(jié)果，是對原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌檢測的又一敏感、特異的新標(biāo)志物。

血清AFU活性動態(tài)曲線對判斷肝癌治療效果、估計(jì)預(yù)后和預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)有著極其重要的意義，甚至優(yōu)于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力測定在某些轉(zhuǎn)移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宮癌之間有一些重疊，甚至在某些非腫瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有輕度升高，在使用AFU時應(yīng)與AFP同時測定，可提高原發(fā)性肝癌的診斷率，有較好的互補(bǔ)作用。

現(xiàn)發(fā)現(xiàn)AFU在用瓊脂糖凝膠等電聚焦電泳分析時存在8種不同等電點(diǎn)的同工酶，其范圍在3.5-6.5之間，正常人的AFU同工酶有兩種類型：低峰值型和Ⅳ主峰型。乙型肝炎患者出現(xiàn)3種AFU同工酶譜：Ⅷ主峰型，Ⅳ、Ⅷ雙峰型和Ⅳ主峰、Ⅴ次峰型。原發(fā)性肝癌患者血清AFU同工酶變化復(fù)雜，有5種類型：低峰值型，Ⅳ、Ⅴ雙峰型，Ⅲ、Ⅳ雙峰型，Ⅴ型和Ⅵ型。根據(jù)各自的峰型特點(diǎn)，AFU同工酶對正常人、肝炎和原發(fā)性肝癌患者的鑒別診斷具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

（三）神經(jīng)原特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）

烯醇化酶是催化糖原酵途徑中甘油分解的最后的酶。由3個獨(dú)立的基因片段編碼3種免疫學(xué)性質(zhì)不同的亞基α、β、γ，組成5種形式的同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。二聚體是該酶分子的活性形式，γ亞基同工酶存在于神經(jīng)原和神經(jīng)內(nèi)分泌組織，稱為NSE。α亞基同工酶定位于膠質(zhì)細(xì)胞，稱為非神經(jīng)原特異性烯醇化酶（NNE）。NSE和NNE的分子量分別為78ku和87ku，正常參考范圍為0.6-5.4μg/L。

NSE是神經(jīng)母細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌的標(biāo)記物。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是常見的兒童腫瘤，占1-14歲兒童腫瘤的8％-10％。NSE作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志物，對該病的早期診斷具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治療后血清NSE水平降至正常。血清NSF水平的測定對于監(jiān)測療效和預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)均具有重要參考價(jià)值，比測定尿液中兒茶酚胺的代謝物更有意義，小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種惡性程度高的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，約占肺癌的25％-30％，它可表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，有過量的NSE表達(dá)，比其它肺癌和正常對照高5-10倍以上。SCLC患者血清NSE檢出的陽性率可高達(dá)65％-100％，目前已公認(rèn)為NSE可作為SCLC高特異性、高靈敏性的腫瘤標(biāo)志物，有報(bào)道，NSE水平與SCLC轉(zhuǎn)移程度相關(guān)，但與轉(zhuǎn)移的部位無關(guān)，NSE水平與其對治療的反應(yīng)性之間也有一個良好的相關(guān)性。