醫學免疫學/克隆不應答
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（一）免疫活性細胞缺乏激活信號
現已知T細胞必須的激活信號至少包括：①由特異抗原與自身MHCⅠ類或Ⅱ類抗原的復合物激發的信號；②由協同刺激因子（costimulator）激發的信號。缺乏足夠的激活信號則導致免疫不應答。目前認為，一些針對胸腺內不表達的自身抗原（如器官特異抗原）的自身反應性T細胞克隆存在于正常機體，但因帶有這些自身抗原的細胞表面通常有具有MHCⅡ類抗原，因此不能激活相應T細胞克隆。
（二）免疫活性細胞激活受阻
1．免疫活性細胞表面抗原受體被封閉則可產生不應答。適量雙價或多價抗原與免疫活性細胞表面抗原受體結合，受體聚集成帽狀，使細胞活化而產生免疫應答（圖13-1B）。而單價抗原（monomeric antigen）與免疫活性細胞表面抗原各個受體結合（圖13-1A），抗原占據整個細胞的表面受體，對受體起封閉作用，則不能激活免疫細胞。如分子表面有許多相同重復決定簇的非胸腺依賴抗原在體內不易被分解，能與B細胞表面的抗原受體呈牢固、廣泛交聯，可使受體封閉。高劑量多價抗原使細胞表面抗原受體廣泛交聯，使液態鑲嵌的細胞膜不能流動，膜受體呈“凍結”狀態，細胞不被活化（圖13-1C）。
圖13-1 B細胞表面抗原受體的封閉
（A）單價抗原占據B細胞表面抗原受體；
（B）適量雙價抗原使B細胞表面受體交聯成帽狀，內吞；
（C）大量 多價抗原使B細胞表面受體交聯“凍結”
2．抗原不能抵達免疫活性細胞表面有時機體在初次接觸抗原后，產生抗體過剩，抗體與再次進入的抗原在體液中結合，使抗原不能到達細胞表面受體上，因而也可造成免疫無反應性。
（三）缺乏輔助細胞
胸腺依賴抗原（自然界大多數抗原均屬此類）激發免疫應答均需TH細胞巨噬細胞的參與，若缺乏輔助細胞，免疫活性細胞單獨不能作出有效應答。
1．缺乏輔助性T細胞（TH） 前已述及T/B細胞對同一抗原產生耐受性時，表現不同的特征。小劑量抗原便足以使T細胞產生耐受，此時B細胞雖未產生耐受，但因失去T細胞的輔助而不能活化，但是T細胞的耐受性維持時間大大超過B細胞（如圖13-2所示）。B細胞雖恢復免疫應答，但T細胞仍處于耐受狀態，因而出現T、B反應性呈分離狀態的區域（表13-3）。這時，B細胞仍缺乏必要的T細胞輔助而不能產生有效的免疫應答。
圖13-2 T、B 細胞發生耐受的不同特征
2．缺乏巨噬細胞輔助巨噬細胞在免疫應答形成中，起著重要的攝取抗原、加工和呈遞抗原的作用，從而參與了特異性免疫應答。所以巨噬細胞的功能缺陷也是耐受誘導的重要的原因。
表13-3 T細胞與B細胞耐受特征
| T細胞 | B細胞 | |
| 克隆清除 | 蛋白質抗原胸腺內誘導 機制：不成熟T細胞與抗原高親和力結合導致和序性細胞死亡（PCD） |
蛋白質抗原及非蛋白質抗原導部位骨髓或周圍尚不肯定 機制、：程序性細胞死亡（PCD） |
| 克降不應答 | APC缺乏協同刺激因子 | 多價抗原與不成熟B細胞結合 |
| 抗原性質 | 可溶性蛋白質靜脈或口服無佐劑參與 | 大劑量多糖類抗原多聚蛋白質抗原（重復表位）無TH參與 |
| 耐受期限 | 期限長 | 期限短 |
| 抗原耐受劑量 | 劑量低 | 劑量高 |
 克隆清除 | 抑制細胞的作用  |
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