醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制
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機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，當(dāng)宿主免疫功能低下或受抑制時(shí)，腫瘤發(fā)生率增高。
正常機(jī)體每天有許多細(xì)胞可能發(fā)生突變，并產(chǎn)生有惡性表型的瘤細(xì)胞，但一般都不會(huì)發(fā)生腫瘤，對(duì)此，Burner提出了免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)，認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除。但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。目前認(rèn)為，機(jī)體的免疫監(jiān)視，而在機(jī)體內(nèi)不斷生長(zhǎng)的，目前尚無(wú)完全令人滿意的解釋。
腫瘤發(fā)生后，機(jī)體可通過免疫效應(yīng)機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制包括細(xì)胞免疫和體液免疫兩方面，這兩種機(jī)制不是孤立存在和單獨(dú)發(fā)揮作用的，它們相互協(xié)作共同殺傷腫瘤細(xì)胞，一般認(rèn)為，細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方式，體液免疫通常僅在某些情況下起協(xié)同作用。對(duì)于大多數(shù)免疫原性強(qiáng)的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答是主要的，而對(duì)于免疫原性弱腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答可能具有更主要的意義。
目錄 |
一、體液免疫機(jī)制
抗腫瘤抗體雖然可通過以下幾種方式發(fā)揮作用，但總體來(lái)說(shuō)，抗體并不是抗腫瘤的重要因素。
（一）激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞
細(xì)胞毒性抗體（IgM）和某些IgG亞類（IgG1、IgG3）與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，可在補(bǔ)體參與下，溶解腫瘤細(xì)胞。
（二）抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用
IgG類抗體能使多種效應(yīng)細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等發(fā)揮ADCC效應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞溶解。該類細(xì)胞介導(dǎo)型抗體比上述的補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒抗體產(chǎn)生快、在腫瘤形成早期即可在血清中檢出。
（三）抗體的調(diào)理作用
吞噬細(xì)胞可通過其面Fc受體而增強(qiáng)吞噬結(jié)合了抗體的腫瘤細(xì)胞，具有這種調(diào)理作用的抗體是IgG類。
（四）抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體
例如轉(zhuǎn)鐵蛋白可促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，其抗體可通過封閉轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，阻礙其功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
（五）抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變或喪失
抗體與腫瘤細(xì)胞抗原結(jié)合后，可修飾其表面結(jié)構(gòu)，使腫瘤細(xì)胞粘附特性發(fā)生改變甚至喪失，從而有助于控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)移。
二、細(xì)胞免疫機(jī)制
細(xì)胞免疫比體液免疫在抗腫瘤效應(yīng)中發(fā)揮著更重要的作用。除了下述幾種在細(xì)胞免疫機(jī)制中起作用的效應(yīng)細(xì)胞外，目前認(rèn)為中性細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞也參與抗腫瘤作用。
（一）T細(xì)胞
在控制具有免疫性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)中，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)起重要作用。抗原致敏的T細(xì)胞只能特異地殺傷、溶解帶有相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞，并受MHC限制。可包括MHCⅠ類抗原限制的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和MHCⅡ類抗原限制的CD4+輔助性T細(xì)胞（TH）。若要誘導(dǎo)、激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，腫瘤抗原須在細(xì)胞內(nèi)加工成腫瘤肽，然后與MHCⅠ類分子結(jié)合共表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，而被CD8+CTL識(shí)別。或者先從腫瘤細(xì)胞上脫落下，然后由抗原呈遞細(xì)胞（APC）攝取，加工成多肽分子，再由細(xì)胞表面的MHCⅡ類抗原分子呈遞給CD4+TH細(xì)胞。目前認(rèn)為，激活T細(xì)胞需要雙重信號(hào)刺激（見圖11-3），T細(xì)胞抗原受體與腫瘤抗結(jié)合后，提供T細(xì)胞活化的第一信號(hào)，由APC上的某些分子如細(xì)胞間粘附分子（intercellular adhesionmolecules,ICAMs）、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3（lymphocytefunction associatedantigen3,LFA-3）、血管細(xì)胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule-1VCAM-1）、B7等與T細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合后，可向T細(xì)胞提供活化的第二信號(hào)。在提供T細(xì)胞活化的膜分子中，B7分子研究得較清楚。B7可與T細(xì)胞上的相應(yīng)受體即CD28/CTLA-4相結(jié)合，B7起到與抗原共同刺激T細(xì)胞的作用。由于腫瘤細(xì)胞雖可表達(dá)MHCⅠ類抗原分子，但缺乏B7分子，故不能有效地激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。CD8+CTL殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制有二：一是通過其抗原受體識(shí)別腫細(xì)胞上的特異性抗原，并在TH細(xì)胞的輔助下活化后直接殺傷腫瘤細(xì)胞；二是活化的CTL可分泌淋巴因子如γ干擾素、淋巴毒素等間接地殺傷腫瘤細(xì)胞。CD4+T可產(chǎn)生淋巴因子增強(qiáng)CTL的功能并可激活巨噬細(xì)胞或其他APC，從而參與抗腫瘤作用。
（二）NK細(xì)胞
NK細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的非特異性成分，它不需預(yù)先致敏即能殺傷腫瘤細(xì)胞，其殺傷作用無(wú)腫瘤特異性和MHC限制性。NK細(xì)胞是一類在腫瘤早期起作用的效應(yīng)細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤的第一道防線。
自然細(xì)胞毒細(xì)胞(natural cytototxic cell,NC)是另一類在功能、表面標(biāo)志、殺瘤細(xì)胞譜方面與NK細(xì)胞有所不同的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，在體內(nèi)抗腫瘤免疫效應(yīng)中也起一定作用。
（三）巨噬細(xì)胞
巨噬細(xì)胞在抗腫瘤免疫中不僅是作為呈遞抗原的APC，而且也是參與殺傷腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞。體內(nèi)注射選擇性的巨噬細(xì)胞抑制劑，如硅石或抗巨噬細(xì)胞血清，能加速機(jī)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)；而使用卡介苗或短小棒狀桿菌等使巨噬細(xì)胞激活，則腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，腫瘤轉(zhuǎn)移亦減少。病理活檢的資料表明，病人的腫瘤組織周圍若有明顯的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的發(fā)生率較低，預(yù)后也較好；反之，腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散率高，預(yù)后較差。巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制有以下幾個(gè)方面：①活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，通過釋放溶細(xì)胞酶直接殺傷腫瘤細(xì)胞；②處理和呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞以產(chǎn)生特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；③巨噬細(xì)胞表面上有Fc受體，可通過特異性抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞；④活化的巨噬細(xì)胞可分泌腫瘤壞死亡因子（TNF）等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。
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