注射用鹽酸曲馬多
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[商標(biāo)/商品名]：注射用鹽酸曲馬多
化學(xué)名 (±)-E-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽
拼音名 YANSUAN QUMADUO
英文名 TRAMADOL HYDROCHLORIDE
CAS No. 22204-88-2
分子式 C16H25NO2.HCl
分子量 299.84
【所屬類(lèi)別】： 鎮(zhèn)痛藥\非麻醉性中樞鎮(zhèn)痛藥
【別名】 鹽酸曲馬多,氟比汀, 曲馬多 ,鹽酸曲馬多氟比汀,馬伯龍；奇曼丁；曲馬朵,反胺苯環(huán)醇
【外文名】Tramal ,Crispin melanate, Tramadol Hydrochloride, GG315
【性狀】本品為白色塊狀物或粉末。
【藥理毒理】
藥理作用：鹽酸曲馬多為中樞性止痛藥，其作用機(jī)制目前尚不十分明確。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果提示，至少存在兩種互補(bǔ)的作用機(jī)制，即曲馬多及其代謝產(chǎn)物M1與μ-阿片受體結(jié)合，微弱地阻斷去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取。曲馬多本身與阿片受體親和力較低，其去甲基代謝產(chǎn)物M1則與阿片受體有較高的親和力。在動(dòng)物模型中，M1的鎮(zhèn)痛作用為曲馬多的6倍，M1與μ-阿片受體的結(jié)合比曲馬多的強(qiáng)200倍。在多個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)中，曲馬多的鎮(zhèn)痛作用僅部分被阿片受體拮抗劑納洛酮所阻斷。曲馬多和M1的鎮(zhèn)痛作用與其在人體內(nèi)的血漿濃度呈正比。與其他一些阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥相同的是，曲馬多在體外還可以抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取。上述兩種機(jī)制也可能單獨(dú)發(fā)揮出鎮(zhèn)痛作用。除鎮(zhèn)痛作用外，本品與阿片相似，還可以使病人出現(xiàn)眩暈、嗜睡、惡心、便秘、出汗及瘙癢等癥狀。與嗎啡相比，曲馬多不引起組胺的釋放。
毒理研究：
1．遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、CHO/HPRT哺乳動(dòng)物細(xì)胞試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)（無(wú)代謝活化劑）、小鼠顯性致死試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠染色體畸變試驗(yàn)，以及小鼠和中國(guó)倉(cāng)鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。存在代謝活化劑的小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為弱陽(yáng)性。對(duì)上述試驗(yàn)的總體評(píng)價(jià)結(jié)果提示，曲馬多對(duì)人體無(wú)明顯的遺傳毒性。
2．生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別經(jīng)口給予曲馬多50mg/kg和75mg/kg，動(dòng)物的生育力未出現(xiàn)明顯異常。妊娠小鼠、大鼠和家兔分別給予曲馬多（劑量為人用最高劑量的3-15倍或更高），動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，同時(shí)也出現(xiàn)胚胎毒性和胎仔毒性，但在上述劑量下，未產(chǎn)生致畸作用。在妊娠動(dòng)物無(wú)毒性反應(yīng)的劑量下，未出現(xiàn)胚胎毒性。妊娠小鼠、大鼠和家兔多種給藥途徑給予曲馬多（小鼠140mg/kg、大鼠80mg/kg、家兔300mg/kg），均未見(jiàn)與藥物相關(guān)的致畸作用。妊娠動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)，動(dòng)物胚胎和胎仔毒性主要表現(xiàn)為胎仔重量和骨骼骨化程度下降、肋骨數(shù)量增加，大鼠仔鼠出現(xiàn)短暫的發(fā)育延遲或行為學(xué)相關(guān)參數(shù)異常。僅有一項(xiàng)研究報(bào)道，給予家兔曲馬多300mg/kg（此劑量下妊娠動(dòng)物可出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)）可導(dǎo)致胚胎和胎仔死亡。圍產(chǎn)期試驗(yàn)中，雌性親代大鼠經(jīng)口給予曲馬多50mg/kg或更高劑量時(shí)，其子代體重下降。80mg/kg（人用最大劑量的6~10倍）劑量下，子代幼鼠哺乳期初期的存活率下降。雌性親代大鼠給予曲馬多8、10、20、25和40mg/kg時(shí)，其子代無(wú)毒性反應(yīng)出現(xiàn)，但在上述劑量下，親代動(dòng)物均出現(xiàn)毒性反應(yīng)。只有在更高劑量時(shí)，子代動(dòng)物會(huì)才出現(xiàn)毒性反應(yīng)，此時(shí)親代動(dòng)物的毒性反應(yīng)更加嚴(yán)重。
3．致癌性：小鼠致癌試驗(yàn)中觀察到鼠類(lèi)常見(jiàn)的肺癌和肝癌的發(fā)生率略微升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是出現(xiàn)在老齡小鼠（連續(xù)約2年經(jīng)口給予曲馬多30mg/kg），但此結(jié)果并不能提示曲馬多對(duì)人體具有致癌危害性。大鼠致癌性試驗(yàn)中未出現(xiàn)上述結(jié)果。
【藥代動(dòng)力學(xué)】本品血漿蛋白結(jié)合率4%。在肝內(nèi)代謝，24小時(shí)約有80%的本品及代謝產(chǎn)物從腎排出。t1/2為6小時(shí)。
【適應(yīng)癥】用于癌癥疼痛，骨折或術(shù)后疼痛等各種急、慢性疼痛。
【劑量與用法】肌肉注射，一次~100mg，必要時(shí)可重復(fù)。日劑量不超過(guò)400mg。
1．全身性：變態(tài)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)；
2．心血管系統(tǒng)：低血壓、心動(dòng)過(guò)速、極罕見(jiàn)高血壓和心動(dòng)過(guò)緩；
3．消化系統(tǒng)：惡心*、嘔吐*、便秘*、胃腸功能紊亂、口干*；
4．中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭昏*、嗜睡*、頭痛、視覺(jué)異常、情緒不穩(wěn)、欣快、活動(dòng)減退、機(jī)能亢進(jìn)、認(rèn)知和感覺(jué)障礙、驚厥、精神混亂、藥物依賴(lài)、幻覺(jué)、戒斷綜合征包括：興奮、焦慮、神經(jīng)質(zhì)、失眠、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、震顫、胃腸癥狀；
5．皮膚：出汗*、瘙癢癥、皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫；
6．泌尿生殖系統(tǒng)：排尿障礙、尿潴留；
7．呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、支氣管痙攣、呼吸抑制。
( 注：*為常見(jiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率≥1%)
【禁忌】
1．對(duì)本品中任何成份過(guò)敏者禁用。
2．酒精、安眠藥、鎮(zhèn)痛藥或其他作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物引起的急性中毒患者禁用。
3．本品不宜用于正在接受單胺氧化酶抑制劑治療或在過(guò)去14天內(nèi)已服用過(guò)上述藥物的患者。
4．嚴(yán)重腦損傷、意識(shí)模糊、呼吸抑制患者禁用。
【注意事項(xiàng)】
2．不得與單胺氧化酶抑制劑同用。
3．與中樞安靜劑（如安定等）合用時(shí)減量。
4．長(zhǎng)期使用不能排除產(chǎn)生耐藥性或藥物依賴(lài)性的可能。但不能作為對(duì)阿片類(lèi)有依賴(lài)性病人的代用品，因不能抑制嗎啡的戒斷癥狀。
5．有藥物濫用或依賴(lài)性?xún)A向的病人只能短期使用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】曲馬多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明極高劑量才影響器官發(fā)育，骨化和新生兒死亡率。沒(méi)有觀測(cè)到致畸作用。曲馬多可通過(guò)胎盤(pán)。曲馬多用于妊娠人體的安全性尚無(wú)充分證據(jù)，不建議妊娠婦女使用。本品可能引起新生兒呼吸頻率的改變，但通常無(wú)需臨床處理。哺乳期間使用，約有0.1%的劑量進(jìn)入乳汁，單次應(yīng)用無(wú)需中斷哺乳。
【兒童用藥】體重不低于25公斤的12歲以上兒童的服用劑量為每公斤體重 1~2mg，本品最低劑量為50mg（1/2片）。12歲以下兒童用藥尚不明確。
【老年患者用藥】老年患者（年齡超過(guò)75歲）的藥物清除時(shí)間可能延長(zhǎng)，因此應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，可參考其他項(xiàng)下內(nèi)容或遵醫(yī)囑。
【配伍禁忌】
1．本品與選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI),三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑(TCA)，單胺氧化酶抑制劑(MAO)，抗精神病藥物合用時(shí)能增加癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性.
2．與乙醇、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛藥或其他精神藥物合用會(huì)引起急性中毒。
3．本品與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如地西泮）合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量。
4．與巴比妥類(lèi)藥合用時(shí)可延長(zhǎng)本品的作用時(shí)間。
5．已證明本品不能與下列注射劑配伍使用：雙氯芬酸、消炎痛、保泰松、安定、氟硝基安定和硝酸甘油。
6．同時(shí)使用或用藥前使用酰胺咪嗪會(huì)導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效果及藥物有效作用時(shí)間的降低。
7．不建議與曲馬多激動(dòng)劑/拮抗劑（如丁丙諾啡、納布啡、噴他佐辛）同時(shí)使用，因?yàn)檫@種情況下理論上會(huì)削弱激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用。
8．有報(bào)道5-羥色胺綜合癥的散發(fā)病例與曲馬多和其他5-羥色胺能藥物比如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一起使用有關(guān)。停用5-羥色胺能通常迅速改善。藥物治療依癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而定。
9．曲馬多與香豆素衍生物（如華法林）一起使用要小心，因?yàn)橛袌?bào)道有些患者INR和淤斑會(huì)增多。
1．過(guò)量的典型癥狀：意識(shí)紊亂、昏迷、全身性癲癇發(fā)作、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、瞳孔擴(kuò)大或縮小、呼吸抑制甚至呼吸驟停。
2．上述癥狀可以通過(guò)使用阿片受體拮抗劑（如：納洛酮）對(duì)抗，因其作用時(shí)間較鹽酸曲馬多短，應(yīng)注意小量多次給藥。另外，可酌情采取，氣管插管、人工呼吸等。發(fā)生驚厥時(shí)，可考慮給苯二氮卓類(lèi)藥。
3．血液透析或過(guò)濾可從血清中清除極少量的曲馬多，因此，僅用血液透析或過(guò)濾的方法不適合用于曲馬多急性中毒的解毒治療。
4．排空胃內(nèi)容物有益于去除任何一種尚未吸收的藥物，特別當(dāng)服用了緩釋制劑時(shí)。
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