鹽酸伊立替康注射液
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鹽酸伊立替康注射液（Irinotecan Hydrochloride Injection），商品名開普拓。晚期大腸癌患者的治療。與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者，作為單一用藥，治療經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。
本藥品被歸類到結(jié)腸癌、抗腫瘤藥、抗代謝等藥品分類。
目錄 |
鹽酸伊立替康注射液的副作用（不良反應）
對765例接受單藥治療，使用推薦劑量350mg/m2的患者，及145例接受聯(lián)合治療，使用開普拓推薦劑量180mg/m2，每2周給藥一次，聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療的患者進行的研究表明，有一些不良反應可能與使用開普拓有關(guān)。胃腸道：遲發(fā)性腹瀉：腹瀉（用藥24小時后發(fā)生）是開普拓的劑量限制性毒性反應。在單藥治療中：在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有20%發(fā)生嚴重腹瀉。在可評估的周期內(nèi)，14%出現(xiàn)嚴重腹瀉。出現(xiàn)第一次稀便的中位時間為滴注開普拓后第5天。在聯(lián)合治療中：在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有13.1%發(fā)生嚴重腹瀉。在可評估的周期內(nèi)，3.9%出現(xiàn)嚴重腹瀉。個別病例出現(xiàn)偽膜性結(jié)腸炎，其中1例已被細菌學證實（難辨梭狀芽胞桿菌）。惡心與嘔吐：在單藥治療中，使用止吐藥后約10%患者發(fā)生嚴重的惡心及嘔吐。在聯(lián)合治療中，嚴重的惡心和嘔吐發(fā)生率較低（分別為患者的2.1%和2.8%）。其他胃腸反應：腹瀉及/或嘔吐伴隨與腹瀉及/或嘔吐相關(guān)的脫水癥狀已有報導。可發(fā)生與開普拓及/或氯苯哌酰胺治療有關(guān)的便秘。在單藥治療中有少于10%的患者發(fā)生。在聯(lián)合治療中有3.4%的患者發(fā)生。少見發(fā)生腸梗阻或胃腸出血報導報道。罕見腸穿孔。其他輕微反應如：厭食，腹痛及粘膜炎。血液學：中性粒細胞減少癥是劑量限制性毒性。中性粒細胞減少癥是可逆轉(zhuǎn)和非蓄積的；無論在單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點的中位時間為8天。在單藥治療中：78.7%的患者均出現(xiàn)過中性粒細胞減少癥，嚴重者（中性粒細胞計數(shù)<500/mm3）占22.6%。在可評價的周期內(nèi)，18%出現(xiàn)中性粒細胞計數(shù)<1，000/mm3，其中7.6%中性粒細胞計數(shù)<500/mm3。通常在第22天完全恢復正常。62%的患者，按周期為17%，出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（按周期為2.5%）出現(xiàn)感染；5.3%的患者（按周期為1.1%）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥引起的感染，2例出現(xiàn)過中性粒細胞減少癥，嚴重者（中性粒細胞計數(shù)<500/mm3）占22.6%。在可評價的周期內(nèi)，18%出現(xiàn)中性粒細胞計數(shù)<1，000/mm3，其中7.6%中性粒細胞計數(shù)<500/mm3。通常在第22天完全恢復正常。6.2%的患者，按周期為1.7%，出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（按周期為2.5%）出現(xiàn)感染；5.3%的患者（按周期為1.1%）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥合并感染，2例導致死亡。貧血的發(fā)生率為58.7%（其中8%Hb<8g/dL，0.9%Hb<65g/dL）。7.4%的患者（按周期為1.8%）出現(xiàn)血小板減少癥（<100，000/mm3），其中0.9%的患者血小板計數(shù)￡50，000/mm3，按周期為0.2%。幾乎所有患者均在第22天恢復。在聯(lián)合治療中：82.5%的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少癥，嚴重者（中性粒細胞計數(shù)<500/mm3）占9.8%。在可評價的周期內(nèi)，67.3%出現(xiàn)中性粒細胞計數(shù)<1，000/mm3，其中2.7%中性粒細胞計數(shù)<500/mm3。通常在7-8天內(nèi)完全恢復正常。3.4%的患者（按周期為0.9%）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥合并發(fā)熱。2%的患者（按周期為0.5%）出現(xiàn)感染；2.1%的患者（按周期為0.5%）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥引起的感染，1例合并感染，1例導致死亡。貧血的發(fā)生率為97.2%（2.1%Hb<8g/dL）。32.6%的患者（按周期為21.8%）出現(xiàn)血小板減少癥（<100，000/mm3），無嚴重血小板減少癥出現(xiàn)（<50，000/mm3）。在上市后使用中，曾報道一例因抗血小板抗體導致外周血小板減少癥的病例。急性膽堿能綜合征：在單藥治療中9%的患者出現(xiàn)短暫嚴重的急性膽堿能綜合征，而在聯(lián)合治療中僅為1.4%。主要癥狀為：早發(fā)性腹瀉及其他癥狀，例如：用藥后第一個24小時內(nèi)發(fā)生：腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚及流涎增多。以上癥狀于阿托品治療后消失。其他作用：早期的反應如呼吸困難，肌肉收縮、痙攣及感覺異常等均有報道。在單藥治療中少于10%的患者出現(xiàn)嚴重乏力，而在聯(lián)合治療中為6.2%。其與使用開普拓的確切關(guān)系尚未闡明。常見脫發(fā)，為可逆轉(zhuǎn)的。在單藥治療中12%的患者在無感染及嚴重中性粒細胞減少癥的情況下出現(xiàn)發(fā)熱，而在聯(lián)合治療中為6.2%。輕度皮膚反應，變態(tài)反應及注射部位的反應盡管不常見，但也有報道。在與腹瀉和/或嘔吐有關(guān)的脫水患者或敗血癥患者中，少數(shù)病人出現(xiàn)腎功能不良、低血壓或循環(huán)衰竭。實驗室檢查：單藥治療：在無進展性肝轉(zhuǎn)移的患者中，血清中短暫、輕至中度轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為9.2%、8.1%和1.8%。7.3%的患者出現(xiàn)短暫的輕至中度血清肌酐水平升高。聯(lián)合治療：在無進展性肝轉(zhuǎn)移的患者中，血清中暫時性的SGPT、SGOT、堿性磷酸酶或膽紅素水平升高（1度和2度）的發(fā)生率分別為15%、11%、11%和10%。暫時性的3度升高發(fā)生率分別為患者的0%、0%、0%和1%。未觀察到4度升高。
鹽酸伊立替康注射液禁忌癥
慢性腸炎和/或腸梗阻炎性腸病和/或腸梗阻，對鹽酸伊立替康三水合物或開普拓中的賦型劑有嚴重過敏反應史。孕期和哺乳期。膽紅素超過正常值上限的1.5倍。嚴重骨髓功能衰竭。
服用鹽酸伊立替康注射液須注意的事項
遲發(fā)性腹瀉 ： 患者必須被告知，在使用本品24小時后及在下周期化療前任何時間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險。單藥治療時，靜脈滴注本品后發(fā)生首次稀便的中位時間是治療后第5天。一旦發(fā)生，應立即開始適當?shù)闹委煛＜韧邮苓^腹部/盆腔放療的患者，基礎(chǔ)白細胞升高、一般狀態(tài)評分≥ (greater than or equal to) 2的患者，其腹瀉的危險性增加。如治療不當，尤其是對于那些合并中性粒細胞減少癥的患者，腹瀉可能危及生命。一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量含電解質(zhì)的飲料，并馬上開始適當?shù)目垢篂a治療。這種抗腹瀉治療應由使用本品的單位來進行。出院的患者應攜帶一定數(shù)量的藥物以便腹瀉發(fā)生時及時治療。目前，推薦的抗腹瀉措施為 ：高劑量的的氯苯哌酰胺（首次服用4 mg，然后每2小時服用2 mg）。這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12小時，中途不得更改劑量。此藥有導致麻痹性腸梗阻的危險，故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12小時，但也不得連續(xù)用藥超過48小時。除抗腹瀉治療外，當腹瀉合并嚴重的中性粒細胞減少癥(粒細胞計數(shù)<500/mm3)時，應用廣譜抗菌素預防性治療。除用抗菌素治療外，當出現(xiàn)以下癥狀時應住院治療腹瀉 ：腹瀉同時伴有發(fā)熱、嚴重腹瀉(需靜脈補液)、開始高劑量的氯苯哌酰胺治療48小時后仍有腹瀉發(fā)生。氯苯哌酰胺不應用于預防給藥，甚至前一治療周期出現(xiàn)過遲發(fā)性腹瀉的患者也不應如此。出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者在下個治療周期用藥應減量。血液學 ： 在本品治療期間，每周應查全血細胞計數(shù)。發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(體溫超過38°C，中性粒細胞計數(shù)≤ (smaller than or equal to) 1000/mm3)應立即住院，靜脈滴注廣譜抗菌素。曾發(fā)生嚴重血液學毒性的患者，建議在以后的治療中降低劑量。對出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，其出現(xiàn)感染及血液學毒性的危險性會增加，因此應檢查全血細胞計數(shù)。肝損害 ： 治療前及每周期化療周期前應檢查肝功能。在高膽紅素的患者中，伊立替康清除率降低，因而其血液毒性增高。在此人群中應經(jīng)常進行全血細胞計數(shù)。本品不能用于膽紅素超過正常值上限3倍的患者。 惡心與嘔吐 ： 每次用藥治療前推薦預防性使用止吐藥。本藥引起惡心，嘔吐的報道很常見，嘔吐合并遲發(fā)性腹瀉的患者應盡快住院治療。急性膽堿能綜合征 ：若發(fā)生急性膽堿能綜合征(早發(fā)性腹瀉及其他不同癥狀，如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎)，應使用硫酸阿托品治療(0.25 mg皮下注射)，有禁忌癥者除外。對哮喘的患者應小心謹慎。對有急性、嚴重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時，應預防性使用硫酸阿托品。 腸梗阻患者 ： 禁用本品，直至腸梗阻緩解后方可使用。其他 ： 因本品含山梨醇，不適用于遺傳性果糖不耐受的患者。在與腹瀉和/或嘔吐有關(guān)的脫水患者或敗血癥患者中，少數(shù)病人出現(xiàn)腎功能不良、低血壓或循環(huán)衰竭。治療期間及治療結(jié)束后至少3個月應采取避孕措施。對駕駛和操作機器能力的影響 ： 在使用本品24小時內(nèi)，有可能出現(xiàn)頭暈及視力障礙，因此建議當這些癥狀出現(xiàn)時請勿駕車或操作機器。
鹽酸伊立替康注射液的用法用量
注意：同種藥品可由于不同的包裝規(guī)格有不同的用法或用量。本文只供參考。如果不確定，請參看藥品隨帶的說明書或向醫(yī)生詢問。
本品推薦劑量為350mg/m2，用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋后，靜脈滴注30～90分鐘，每三周一次。
鹽酸伊立替康注射液藥物相作用
本藥具有抗膽堿脂酶活性，可延長琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經(jīng)肌肉阻滯作用可能被拮抗。
鹽酸伊立替康注射液成分或處方
鹽酸伊立替康注射液藥理作用
本品為抑制細胞生長的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(L-抗腫瘤和免疫抑制劑)。實驗資料 ：伊立替康是半合成喜樹堿的衍生物，能特異性抑制DNA拓撲異構(gòu)酶I。它在大多數(shù)組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，而后者作用于提純的拓撲異構(gòu)酶I的活性比伊立替康更強，且對幾種鼠和人腫瘤細胞系的細胞毒性也強于伊立替康。SN-38或伊立替康可誘導單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復制叉，由此產(chǎn)生細胞毒性。這種細胞毒性是時間依賴性的，并特異性作用于S期。在體外實驗中，并未發(fā)現(xiàn)伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效識別，且顯示出對阿霉素和長春花堿耐藥的細胞系仍有細胞毒作用。另外，在體內(nèi)實驗中，伊立替康對鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抗瘤活性(PO3胰導管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51結(jié)腸腺癌)，并有抗人異種移植腫瘤的活性(Co-4結(jié)腸腺癌，MX-1乳腺癌，St-5和SC-6胃腺癌)。伊立替康對表達P-糖蛋白MDR的腫瘤(長春新堿和阿霉素耐藥的P388白血病)也有抗瘤活性。本品除具有抗腫瘤活性外，最相關(guān)的藥理學作用為抑制乙酰膽堿酯酶。臨床資料 ：單藥治療 ：在超過980例經(jīng)含5-FU方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中進行了本品3周方案的II/III期臨床試驗。在II期臨床試驗中，有455例患者接受了3周給藥方案，6個月的無進展生存率是30%，中位生存期為9個月。中位至進展時間為18周。另外，在304例患者接受的每周治療計劃的非對比性II期臨床試驗中，本品的給藥劑量為125 mg/m2，每次持續(xù)90分鐘靜脈滴注，連續(xù)給藥4周之后休息2周。研究表明，中位至進展時間為17周，中位生存時間為10個月。在193例接受初始劑量為125 mg/m2的每周給藥方案患者中，觀察到的安全性和3周給藥方案的安全性相似。發(fā)生首次稀便的中位時間為第11天。聯(lián)合治療 ：有385例既往未接受治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者入組一項2周給藥方案或1周給藥方案的III期臨床試驗。在2周給藥方案的第1天，本品的給藥劑量為180 mg/m2，每2周重復一次，在靜脈滴注本品后，滴注亞葉酸（200 mg/m2，連續(xù)2小時靜脈滴注）和5-氟尿嘧啶（先以劑量400 mg/m2靜脈推注，之后以劑量600 mg/m2連續(xù)22小時靜脈滴注）。第2天，以相同的劑量和方案給予亞葉酸和5-氟尿嘧啶。在1周給藥方案中，本品的給藥劑量為80 mg/m2，隨后滴注亞葉酸（500 mg/m2，連續(xù)2小時靜脈滴注），然后滴注5-氟尿嘧啶（2300 mg/m2，連續(xù)24小時靜脈滴注），重復6周。另外，本藥聯(lián)合治療組的至一般狀態(tài)明顯惡化的中位時間比單獨使用5FU/FA治療組顯著延長（P=0.046）。在此III期臨床試驗中，使用EORTC QLQ-C30調(diào)查表進行生命質(zhì)量評估。在本藥組最終衰退的時間顯著延遲。在整體健康狀態(tài)/生命質(zhì)量進展方面，本藥聯(lián)合治療組盡管不顯著但有輕度改善，表明本藥聯(lián)合治療有效且不影響生命質(zhì)量。
鹽酸伊立替康注射液貯藏方法
未開瓶的藥品儲存期為36個月。本品溶液內(nèi)不含抗菌防腐劑，故一旦溶解稀釋后應立即使用。如在嚴格的無菌條件下（如在層流工作臺上）進行溶解、稀釋，本品溶液在首次打開后可在室溫下保存12小時，在2-8°C保存24小時。小瓶裝本品靜脈滴注濃縮液需避光保存。
市場上的鹽酸伊立替康注射液
- 鹽酸伊立替康注射液
- 生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
- 批準字號：國藥準字H20061276
- 包裝規(guī)格：5ml：100mg
- 開普拓
- 生產(chǎn)企業(yè)：Pfizer (Perth) Pty Limited
- 批準字號：注冊證號 H20080057
- 包裝規(guī)格：2ml:40mg
- 開普拓
- 批準字號：注冊證號X20000157
- 包裝規(guī)格：100mg/5ml/瓶
- 開普拓
- 批準字號：注冊證號H20030263
- 包裝規(guī)格：2ml:40mg
- 開普拓
- 生產(chǎn)企業(yè)：Aventis Pharma Deutschland GmbH
- 批準字號：注冊證號H20030219
- 包裝規(guī)格：5ml:100mg
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