藥理學/難逆性抗膽堿酯酶藥一有機磷酸酯類

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藥理學

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥
- 抗膽堿酯酶藥
  - 易逆性抗膽堿酯酶藥
  - 難逆性抗膽堿酯酶藥一有機磷酸酯類

有機磷酸脂類（organophosphate）與膽堿酯酶結合后，時間稍久，膽堿酯酶即難以恢復，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強。主要用作農業殺蟲劑，有的可用作環境衛生殺蟲劑，如敵百蟲（dipterex）、樂果（rogor）、馬拉硫磷（malathion）、敵敵畏（DDVP）和內吸磷（E1059）等。只有少數可醫用作為滴眼劑如異氟磷（isoflurophate）等發揮縮瞳作用。

【化學】有機磷酸酯類的基本化學結構見圖7-3，R和R′多是烷基，如CH₃、C₂H₅、C₃H₇等；O一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或鹵素等。

【毒性作用機制】有機磷酸酯類的作用機制與可逆性抗膽堿酯酶相似，只是與膽堿酯酶的結合更為牢固。結合點也在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基。此羥基的氧原子具有親核性，而有機磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，因此磷、氧二原子間易于形成共價鍵結合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶（見圖7-3）。結果使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，造成乙酰膽堿在體內大量積聚，引起一系列中毒癥狀。若不及時搶救，酶在幾分鐘或幾小時內就“老化”。“老化”過程可能是磷酰化膽堿酯酶的磷酰化基團上的一個烷氧基斷裂，生成更穩定的單烷氧基磷酰化膽堿酯酶。此時即使用膽堿酯酶復活藥，也不能恢復酶的活性，必須等特新生的膽堿酯酶出現，才有水解乙酰膽堿的能力，此一恢復過程需15～30天。因此一旦中毒，必須迅速搶救，而且要持續進行。

圖7-3 有機磷酸酯類抗膽堿酯酶作用示意圖

【體內過程及中毒途徑】有機磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜都可吸收。經胃腸道吸收中毒的多由誤食農藥而引起。許多有機磷酸酯類容易揮發，因此也易吸入中毒。皮膚沾染了一定量的有機磷酸酯類時，也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身，以肝濃度最高，大部分經腎排泄，一般不易蓄積。

【急性毒性】本類藥物阻擾乙酰膽堿的消除，而乙酰膽堿的作用又極其廣泛，故有機磷酸酯類的中毒癥狀表現多樣化。輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現中樞神經系統癥狀。

1．M樣癥狀

（1）眼瞳孔縮小，嚴重中毒者幾乎全部出現，但中毒早期可能并不出現。因此，縮瞳不宜作為早期診斷的依據。此外，可出現視力模糊或因睫狀肌痙攣而感覺眼痛者。

（2）腺體分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。

（3）呼吸系統支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。

（4）胃腸道由于胃腸道平滑肌的興奮和有機磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，可引起惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。

（5）泌尿系統嚴重病倒可由于膀胱逼尿肌收縮而引起小便失禁。

（6）心血管系統 M樣作用可引起心率減慢和血壓下降，但由于同時有N樣作用，故有時也可引起血壓升高。

2．N樣癥狀交感和副交感神經節的N₁受體和骨骼肌運動終板的N₂受體都被激動。其神經節興奮癥狀在胃腸道、腺體、眼等方面，是膽堿能神經占優勢；因此結果和M樣作用一致。在心血管，則去甲腎上腺素能神經占優勢，故常表現為心收縮力加強、血壓上升。N₂受體激動則表現為肌束顫動，常先自小肌肉如眼瞼、顏面和舌肌開始，逐漸發展至全身；嚴重者可因呼吸肌麻痹而死亡。