小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎
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小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎比較多見，其發病數僅次于流腦及肺炎鏈球菌腦膜炎，多見于3個月～3歲嬰幼兒。
嗜血性流行性感冒桿菌(hemophilusinfluenzae)簡稱流感桿菌，又名費佛桿菌(Pfeiffersbacillus)、流感嗜血桿菌、嗜血流感桿菌。該菌可引起人類各種感染，如眼結合膜炎、中耳炎、上呼吸道感染它們多由非b型流感嗜血桿菌引起。而嚴重感染如腦膜炎、會厭炎、心包炎、肺炎、關節炎、骨髓炎、敗血癥、面部蜂窩織炎多由b型流感嗜血桿菌(Hemophilusinfluenzaeb，Hib)引起。
在兒童化膿性腦膜炎中的比例為28.9%~51.7%，占小兒化膿性腦膜炎構成比中的1/3~1/2。在歐美國家未使用疫苗前，是兒童化膿性腦膜炎中第一位病原菌。
各種細菌所致的化腦臨床表現大致相仿，可歸納為中樞感染表現，顱壓增高癥狀及腦膜刺激征。
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小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的病因
(一) 發病原因
嗜血性流行性感冒桿菌為革蘭染色陰性短小桿菌。長1～1.5μm，寬0.3～0.4μm，頂端圓，在患者腦脊液中呈球桿狀或雙球狀，有時呈短鏈狀排列，屬需氧菌。
嗜血桿菌的主要特征是，只有在含有血或血制品及其因子的營養條件下才能生長發育的一群細菌。目前發現的嗜血桿菌有16種，可致人類疾病的至少有8種，其中最具代表性的為Hi。根據莢膜成分不同，Hi又分為a、b、c 、d、e、f六種菌型，其中Hib最容易引起侵襲性疾病。
這種細菌由于氧化還原酶系統不完善，在生長時需要“X”和“V”兩種生長輔助因子。“X”因子存在于血紅蛋白中，可耐高熱。“V”因子存在于血清中，耐熱性較差。在血液中“V”因子處于被抑制狀態，加熱75～100℃，5～10min，抑制物被破壞后始被釋放，故分離細菌用巧克力培養基最好。
流感桿菌與金黃色葡萄球菌在同一血液瓊脂平板上培養，由于葡萄球菌能合成較多的“V”因子，并彌散到培養基里，可促進流感桿菌生長，在此混合接種的培養基上，能見到葡萄球菌菌落周圍生長的流感桿菌菌落稍大，距葡萄球菌菌落越遠的流感桿菌菌落越小，稱為“衛星現象”。這一特點有助對此菌的鑒定。
Hib寄居在鼻咽部黏膜，通過空氣飛沫和密切接觸傳播。Hib通過唾液飛進人人的呼吸道，侵入血液中繁殖，擴散至人體的多個器官的侵襲性感染。Hib在機體抵抗力低下時侵入血液，形成菌血癥，靠莢膜的保護作用通過血液循環到達肺和腦膜等靶器官引發疾病。新生兒可通過母親產道感染。一家同時有2個小兒患病者，文獻中屢有報告，并謂可占3%，可見其有一定傳染性。
通常以冬季帶菌率較高，發病也增多，對人類可引起原發性化膿性感染，也可引起繼發性感染。感染多呈散發，常年都有發病，但通常是秋季開始上升，冬季達到高峰。
(二)發病機制
根據流感桿菌莢膜所含多糖類抗原不同，將其分為a～f 6型。常致腦膜炎的菌型約90%為毒力較強的b型，已證實其抗原為多核糖磷酸(PRP)。其次為f型。無莢膜不能分型者一般是非致病菌，在鼻咽部經常存在。細菌內毒素在致病過程中有重要作用，并不產生外毒素。
流感桿菌多先侵入鼻咽部，引起敗血癥，再發生腦膜炎。絕大多數病兒恢復期血清中抗體含量甚微，但卻少有再患流感桿菌腦膜炎者，其理由至今尚未闡明。有人認為，莢膜抗原的抗體對免疫起主要作用。絕大多數人鼻咽部感染癥狀雖不明顯，卻因此產生了免疫力。新生兒有來自母體的特異抗體，可獲得保護，故本病患者多為3個月～3歲的嬰幼兒。
我國有關研究資料已經證明，中國人群Hib疾病的群體免疫力不高，6個月~5歲兒童自然抗體水平最低，為Hib疾病的高危人群。尤其是2月齡~2歲的嬰幼兒。因為此年齡段的嬰幼兒體內缺乏足夠的抵抗Hib抗體。托兒所、幼兒園中聚集的嬰幼兒更容易被感染并互相傳播。而95%的新生兒和6歲以上兒童血清中含有Hib抗體，由母體獲得的免疫和隨后自然獲得的免疫都有保護作用。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的癥狀
嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎一般發病較其它化膿性腦膜炎稍緩慢﹐病前可先有上呼吸道感染﹑支氣管炎﹑肺炎﹑中耳炎等疾患﹐經1～2周后出現發熱﹑頭痛﹑嘔吐﹑嗜睡﹑頸強直﹑角弓反張﹑前囟膨出﹑昏迷及驚厥﹐亦有部分病人發病急驟﹐短時間內即出現較嚴重癥狀。
具體癥狀視患兒年齡及就診早晚而異。有明顯前驅癥狀者較多，常見流涕、咳嗽等，經數天或1～2周方出現腦膜刺激征。臨床表現為中樞感染表現，顱壓增高癥狀及腦膜刺激征，但各年齡組表現亦不一樣。
1.兒童期腦膜炎 與成人臨床表現相似，起病急、高熱、頭痛、嘔吐、食欲不振、精神萎靡，起病時神志清楚，病情進展可發現嗜睡、譫妄、甚至驚厥、昏迷，嚴重者在24h內出現頻繁驚厥、昏迷，體檢時可見意識障礙、頸強直、角弓反張、出現凱爾尼格征、布魯津斯基征、巴賓斯基征陽性。
2.嬰幼兒腦膜炎 由于嬰兒前囟未合，骨縫可裂開，顱內高壓及腦膜刺激征可不典型，最先以激惹、煩躁、嘔吐、面色蒼白、繼之嗜睡、哭聲尖銳、眼神發呆、雙目凝視，最易發生頻繁驚厥。前囟飽滿，布魯津斯基征陽性是重要體征。
3.新生兒腦膜炎 常缺乏典型癥狀和體征，有時表現與敗血癥相似。發熱可有可無、甚至體溫不升、哭聲微弱或呈高調、嘔吐、拒食、呼吸不規則、發紺、黃疸、嗜睡、局部或全身隱匿性驚厥，查體可見前囟飽滿、頸抵抗,少有其他腦膜刺激征。有時惟有腰穿檢查腦脊液才能確診，有些病兒直到尸檢時方查出。
嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎與其它細菌性腦膜炎等表現并無不同，最可靠的診斷依據是由血液﹑腦脊液中及局部分泌物中查到病原菌;以免疫化學方法鑒定新分離菌的莢膜腫脹反應及從上述體液、濃縮尿等標本中檢查莢膜物質，這些也可作為佐證。依據臨床特點，結合流行病學資料，新生兒、嬰幼兒、年長兒童的發病特點等，加上實驗室等檢查結果，可做出診斷。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的診斷
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的檢查化驗
1.血象血白細胞輕癥者可在正常范圍，重癥者則可增高達10×109/L以上，中性可占80%以上
2.腦脊液檢查脊液呈化膿性改變，涂片檢查可見極短小的革蘭陰性桿菌，有的類似球菌。若在同一涂片上發現形態不同的細菌，或長或圓，或單或雙不易確定，都應疑為流感桿菌。除摹擬多形桿菌(β-mimapoly morpha)外，其他細菌都無這種多形性。
3.病原學檢查
(1)涂片直接檢查：腦膜炎患者的腦脊液，化膿性感染病灶處膿性分泌物，均可做涂片染色檢查，如發現革蘭陰性短桿菌有助于診斷
(2)細菌培養：腦脊液培養出細菌可為確診依據。既往采用的巧克力培養基尚不夠敏感國內鄧光貴等報道用改良的GCYSB培養基，對本菌的檢出率比巧克力培養基高分別為43.1%和12.9%。可用玻片凝集試驗和莢膜膨脹試驗確定細菌的型別
(3)細菌核酸檢查：已有人在試用聚合酶鏈反應法檢查細菌特異性核酸片段，但敏感性和特異性尚不夠穩定，仍在研究中。
(4)免疫學檢查：用酶聯免疫吸附試驗檢測特異性IgM抗體，用反向血凝試驗檢測細菌抗原，比細菌培養更快獲得結果
(5)抗原診斷對6型流感桿菌的快速抗原診斷方法，包括CIE、LA、ELISA等。用CIE法其PRP最低可測濃度為5ng%～10ng%，因此75%～90%流感桿菌腦膜炎可通過此法明確診斷。LA法也很敏感，但易有假陽性。ELISA及放射免疫法更為靈敏，但均需一定設備，費時費力難于推廣。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的鑒別診斷
病原學檢查如血培養、腦脊液培養、關節液培養陽性價值較大。免疫學檢查如對流電泳，反向間接血凝試驗，酶聯免疫吸附試驗等檢測血清抗體均有助于診斷。近年來應用pcr法檢測流感嗜血桿菌的核酸，不僅能作出病原學診斷，而且還能利于菌的分型。
大腸桿菌K100與嗜血流感桿菌可有交叉反應抗原存在，應注意鑒別。并應注意與其他病原引起的腦膜炎相鑒別，主要依據細菌培養和血清免疫學檢查的結果。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的并發癥
另有20%～50%患兒的發熱為其他因素，不容忽視，如藥物熱、靜脈炎、硬腦膜下積液、繼發病灶性關節炎、胸膜炎、心包炎等。特別是<6個月嬰兒易有腦室膜炎。持續抽搐也可能因局部血管阻塞所致。
還可見腦積水、顱內高壓綜合征、腦膿腫。內毒素所致感染性休克偶有報道，DIC罕見。
10%兒童有單側或雙側耳聾，故應作聽力監測。其他學習能力差、精神發育遲緩、視力喪失、腦神經麻痹、癱瘓一般為暫時性的，還可望治愈。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的預防和治療方法
本病的預防主要措施為實施主動免疫的疫苗接種。最初用單純b型菌的莢膜聚核糖磷酸鹽(PRP)做疫苗，免疫效果不理想。后試用了多種結合疫苗，即PRP與白喉類毒素或破傷風類毒素，或百日咳、腦膜炎奈瑟菌B群的外膜蛋白等組成結合疫苗，明顯地提高了免疫效果，保護率提高到80%～90%。Granoff等給新生兒先注射白喉和破傷風疫苗后，再接種PRP與破傷風的結合疫苗，獲得的抗體比單用結合疫苗者高2～3倍。Englund等給妊娠第三期孕婦接種：PRP與白喉類毒素結合疫苗，分娩時血中抗體為171μg/L，對照組為1.2μg/L，臍帶血中分別為29.3μg/L和0.29μg/L這種免疫方法，既有利于孕產婦，也可保護新生兒。
Hib結合疫苗(Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines)對嬰、幼兒是非常有效和安全的。芬蘭1988年開始接種至1990年發病率降了90%;瑞典1992年接種，1994年發病率下降了92%;美國自從1988年使用Hib結合疫苗以來，1993年<5歲兒童中Hib侵襲感染的發病率下降了>95%。
世界衛生組織已將Hib結合疫苗納入了擴大免疫規劃(EPI)，世界上有80多個國家在使用Hib結合疫苗。中國于1998年引進Hib疫苗，經部分省應用，預防效果顯著。我國初種年齡為7～11個月，用0.5ml菌苗臀部肌內注射，間隔2個月后加強注射1次。接種Hib結合菌苗的副作用很少，25%接種者有一過性局部輕微疼痛，注射部位紅腫，在24h內消失。
另外提倡母乳喂養、減少與無癥狀攜帶或侵襲性疾患者密切接觸、規范抗生素的使用、改善居住環境衛生等，亦是需要大家重視的環節。
小兒嗜血性流行性感冒桿菌腦膜炎的西醫治療
(一) 治療
1.一般及對癥治療 根據患者的不同疾病給予相應的對癥處理，腦膜炎患者的脫水降顱壓及防治腦水腫等。
2.病原學治療 既往主要應用氨芐西林和青霉素，近年來耐藥菌株明顯增多而改用敏感性尚高的氯霉素、氟喹諾酮類藥、第三代頭孢菌素等，劑量和療程依據病情輕重而定，輕癥者可口服用藥，重癥者則應靜脈給藥。
頭孢曲松(頭孢三嗪)作為首選用藥，100mg/(kg.d)，分～2次靜注。療程10～12天。此藥半衰期長，毒性極低，殺菌力強，易于通過血腦屏障，對β-內酰胺酶穩定，對耐藥Hib有效。其副作用為部分病人易出現腹瀉，但一般不需停藥，少數病人出現腹痛，B超檢查可顯示可逆性膽道結石癥。
頭孢噻肟(Cefotaxime)200mg/(kg.d)分～2次靜點。氨芐西林(氨芐青霉素)毒性小，能透過發炎的腦膜，在國外曾一度取代氯霉素，成為治療本病及原因不明化腦的首選藥。但自1974年報告用氨芐西林(氨芐青霉素)治療本病失敗，同時證明耐藥菌株逐漸增多，達5%～10%以上。在我國耐藥菌株報道不多，可能與培養陽性率過低，未能進一步觀察有關。
氨芐西林(氨芐青霉素)治療化腦的劑量為200～300mg/(kg.d)，分～6次靜脈滴注。
氯霉素易于透過血腦屏障，且耐藥菌株較少，仍可治療本病。劑量75～100mg/(kg.d)，分4次給藥。最初可靜脈點滴，盡快改為口服。口服氯霉素吸收良好，與靜脈給藥同樣可達相同血藥濃度。一般口服90min，靜脈注射30min達峰值15～25μg/ml，維持血濃度5～10μg/ml，即達治療水平。中毒劑量>25μg/ml。
利福平、抗驚厥藥物均影響氯霉素效果。粒細胞減少、再生障礙性貧血為嚴重副作用。故使用氯霉素期間，應每天或隔天檢查末梢血象，一旦出現顆粒白細胞減少，要立即停藥，同時輸新鮮血，并注意保護患兒避免感染。
經正確治療大部分病兒第5天退熱。一般治療26～36min可見療效，如體溫下降、癥狀好轉、白細胞恢復正常。48h仍不見好轉，則應復查腦脊液。若細菌培養仍為陽性，考慮耐藥，必須更換抗生素。
若懷疑對多種抗生素耐藥，可試用甲氧芐啶(TMP) 20mg/(kg.d)與磺胺甲噁唑(SMZ) 100mg/(kg.d)，分4次口服。無合并癥時國外多主張療程10～12天，但停用抗生素時，腦脊液常有異常，如蛋白、淋巴細胞增高，糖減少。
有報告30%患兒多核細胞增高。多糖抗原可存在數周之久。我們的經驗治療3周腦脊液多可正常。有報告停藥48～96h復發者，但很少見。
皮質類固醇對腦膜炎雖無治療作用，但可抑制TNF-α和IL與β的合成，從而減輕炎癥反應。其結果是減少耳聾，降低病死率。可用地塞米松0.4～0.6mg/(kg.d)連用4天。
(二) 預后
嚴重感染者均有一定的病死率，腦膜炎的病死率在10%～30%。預后的好壞和患者原來的健康狀況有關。
能夠得到及時診治預后尚可，重癥、未得及時診治者預后差。
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