小兒干擾素-γ受體缺陷病
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干擾素-γ受體(IFN-γR1)缺陷為常染色體隱性遺傳性疾病，以嚴(yán)重的分枝桿菌、沙門菌感染以及卡介苗(BCG)接種引起播散性感染為特征。
目錄 |
小兒干擾素-γ受體缺陷病的病因
(一)發(fā)病原因
IFN-γR1基因定位于6q23～24，包含7個外顯子：外顯子1～5編碼IFN-γR1的細(xì)胞外區(qū)，外顯子6為轉(zhuǎn)膜區(qū)，外顯子7為細(xì)胞內(nèi)區(qū)。IFNGR1基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為IFN-γR1或α鏈。已發(fā)現(xiàn)的IFNGR1基因突變包括外顯子3的116位核苷酸突變(TCA→TAA)，外顯子2的131位C缺失，外顯子2的107位4個核苷酸(TTAC)插入，外顯子3的拼接突變(G→A)。
此外，INFGR2基因突變導(dǎo)致IFN-γR2分子表達障礙，使細(xì)胞內(nèi)信息傳遞被阻止于STATS磷酸化水平。IL-12亞單位p40基因缺失導(dǎo)致IL-12活性下降。IL-12受體缺陷，明顯阻礙IFN-γ介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞免疫功能。這些基因突變的臨床表現(xiàn)與干擾素-γ受體缺陷病相似。
(二)發(fā)病機制
IFN-γR1廣泛存在于多種免疫活性細(xì)胞。非結(jié)核分枝桿菌(NTM)刺激吞噬細(xì)胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化，促進CTL殺傷BCG和NTM。細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α還能直接抑制BCG和NTM。因此，IFN-γ是抗NTM和BCG最關(guān)鍵的因素。
IFNGR1基因突變，IFN-γR1(α鏈)表達缺陷，使上述殺傷機制發(fā)生障礙，因而發(fā)生嚴(yán)重的NTM感染或播散性BCG。
小兒干擾素-γ受體缺陷病的癥狀
若出生1月時接種BCG，則3月時可發(fā)生播散性BCG;分枝桿菌自然感染的發(fā)病年齡為生后2個月～3歲。也可發(fā)生毒性低的非傷寒沙門菌屬感染。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大。感染可擴散到全身，包括皮膚、軟組織、骨髓和腦膜。接種BCG所致者，開始時為附近淋巴結(jié)腫大和潰瘍，繼之發(fā)生全身性擴散，與自然非結(jié)核分枝桿菌感染過程相似。多數(shù)患兒于數(shù)年內(nèi)死亡。
患兒對病毒感染的敏感性并不增高。其他表現(xiàn)為過敏體質(zhì)和哮喘，免疫復(fù)合物性腎小球腎炎和血管炎。
自然NTM感染的病例，臨床表現(xiàn)相似于一般炎癥性疾病，反復(fù)分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果常為陰性，病變組織學(xué)檢查為非特異性，結(jié)核菌素或NTM皮膚試驗結(jié)果不一，因而診斷極為困難。凡不明原因的發(fā)熱、肝脾及淋巴結(jié)腫大者，均應(yīng)考慮本病，反復(fù)做多種病變組織和體液分枝桿菌培養(yǎng)和切片染色找耐酸桿菌。BCG接種所致者較易被發(fā)現(xiàn)。該病的確診有賴于IFNGR1基因缺失或IFN-γR1分子功能缺陷的證實。
小兒干擾素-γ受體缺陷病的診斷
小兒干擾素-γ受體缺陷病的檢查化驗
一般免疫功能并無異常，進一步檢查發(fā)現(xiàn)外源性IFN-γ誘導(dǎo)患兒和無臨床表現(xiàn)的異型合子的外周血單個核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的能力下降。患兒T細(xì)胞對NTM的增殖反應(yīng)正常，但產(chǎn)生IFN-γ的量減少。
自然NTM感染的淋巴結(jié)和肝臟病變組織學(xué)常為非特異性炎癥肉芽腫樣改變，包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞浸潤。多核巨細(xì)胞少見或缺如。病變組織中見到大量分枝桿菌者的預(yù)后差。
播散性BCG的組織病理學(xué)改變有兩種類型：類結(jié)核性肉芽腫(Ⅰ型)和麻風(fēng)瘤樣肉芽腫(Ⅱ型)。Ⅰ型肉芽腫患兒的存活機會較大，而Ⅱ型肉芽腫預(yù)后極差?？狗种U菌藥物治療不能改變肉芽腫病變性質(zhì)。
利用特異的抗體檢測細(xì)胞表面是否表達IFN-γR1分子，可初步診斷本病。但不能完全排除部分突變所致的IFN-γR1分子功能缺陷。基因測序以及患兒細(xì)胞對IFN-γ刺激的反應(yīng)可以明確診斷。
常規(guī)做胸片、B超檢查，發(fā)現(xiàn)肝脾淋巴結(jié)腫大，肺炎等病變。
小兒干擾素-γ受體缺陷病的鑒別診斷
小兒干擾素-γ受體缺陷病的并發(fā)癥
常發(fā)生反復(fù)嚴(yán)重感染，結(jié)種卡介苗(BCG)和非結(jié)核性分枝桿菌感染可導(dǎo)致致死性感染的擴散;導(dǎo)致肝脾淋巴結(jié)腫大;其他導(dǎo)致過敏性疾病，如哮喘，腎小球腎炎和血管炎等。
小兒干擾素-γ受體缺陷病的預(yù)防和治療方法
1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。
2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無疾病發(fā)生。
3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。干擾素-γ受體缺陷病的確診有賴于IFNGR1基因缺失或IFN-γR1分子功能缺陷的證實，早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。
小兒干擾素-γ受體缺陷病的西醫(yī)治療
(一)治療
應(yīng)盡可能避免接觸結(jié)核、傷寒等細(xì)胞內(nèi)感染的病人。禁用凍干卡介苗(BCG)，但可接種其他疫苗。應(yīng)預(yù)防性給予抗分枝桿菌藥物。一旦發(fā)病，治療原則為至少4種敏感的抗分枝桿菌藥物同時使用。原則上宜進行終身治療。IFN-γ治療的效果不肯定，其他細(xì)胞因子如IL-12、IL-18和IFN-α也可試用于抗分枝桿菌藥物治療無效的病例。
理想的治療是干細(xì)胞移植(最好在發(fā)病之前或癥狀被控制后進行)。野生型IFNGR1基因轉(zhuǎn)染骨髓主細(xì)胞和干細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞可能是潛在的治療手段。
(二)預(yù)后
IFN-γR1分子缺陷患兒的預(yù)后極差，大多數(shù)病兒于10個月～11歲死亡。BCG接種擴散者，死于發(fā)病后數(shù)月;自然NTM感染者，死于癥狀發(fā)生后2～5年。
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