小兒慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥
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慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥(chronic benign neutropenia，CBN)為一組病因不明的異原性疾病，又稱為原發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥、家族性中性粒細(xì)胞減少癥、先天性中性粒細(xì)胞減少癥和慢性再生低下性中性粒細(xì)胞減少癥。可為先天性,也可為獲得性,表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)月至數(shù)年中性粒細(xì)胞減少而無其他原發(fā)疾病。
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小兒慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥的病因
(一)發(fā)病原因
病因尚不清楚，抗中性粒細(xì)胞抗體陽性和陰性病兒均可發(fā)病，抗中性粒細(xì)胞抗體主要由IgG組成(80%～100%)，其臨床意義還不明了。
(二)發(fā)病機制
多數(shù)病例骨髓粒細(xì)胞克隆形成細(xì)胞數(shù)量和克隆刺激因子水平正常或增高。形成機制尚不清楚，可能為不同的原因所致，抗中性粒細(xì)胞抗體在發(fā)病中具有重要作用。但是抗中性粒細(xì)胞抗體陽性和陰性病兒的臨床表現(xiàn)并無區(qū)別，該抗體測定方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，其特異性和敏感性很難估計。1975年發(fā)現(xiàn)首例抗中性粒細(xì)胞陽性病兒，隨病情自然緩解，抗體也陰轉(zhuǎn)。這些病兒并無發(fā)生惡性腫瘤和其他自身免疫性疾病的危險。抗中性粒細(xì)胞抗體主要由IgG組成(80%～100%)，其臨床意義還不明了。一些認(rèn)為與臨床過程無關(guān)，而另一些認(rèn)為抗體直接作用于早期前體粒細(xì)胞和外周血成熟粒細(xì)胞，影響臨床過程和粒細(xì)胞數(shù)量。抗體也可干擾吞噬細(xì)胞的殺菌、黏附、調(diào)理和自由基產(chǎn)生功能。
小兒慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥的癥狀
CBN是4歲內(nèi)嬰幼兒最常見的中性粒細(xì)胞減少類型，90%發(fā)生于14個月內(nèi)。臨床表現(xiàn)可為嬰兒嚴(yán)重的感染，也可無任何癥狀。感染如蜂窩組織炎，乳突炎，中耳炎，咽炎和肺炎，偶爾可發(fā)生腦膜炎和敗血癥。病原菌主要為革蘭陽性菌。中性粒細(xì)胞計數(shù)>400/mm3時，其感染發(fā)生率并不高于正常同齡兒;隨年齡增長感染發(fā)生率也會逐漸下降。
反復(fù)測定外周血粒細(xì)胞計數(shù)發(fā)現(xiàn)持續(xù)低下(可時而低下時而正常，但非周期性)可做出診斷。
小兒慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥的診斷
小兒慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥的檢查化驗
外周血白細(xì)胞總數(shù)正常或輕度增高，粒細(xì)胞絕對計數(shù)<0.5×109/L，其變異很大，呈非周期性波動從零到接近正常。輕癥病兒在感染時粒細(xì)胞計數(shù)可升至正常，幾乎每天都有變化，使診斷極為困難。外周血單核細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞增高與粒細(xì)胞減少程度和感染無關(guān)，常見輕度貧血(因炎癥所致)和反應(yīng)性血小板增高。
骨髓檢查發(fā)現(xiàn)髓樣增生活躍和粒細(xì)胞系統(tǒng)早期發(fā)育成熟受阻，偶爾與Kostmann綜合征一樣，為后期成熟障礙(晚幼粒細(xì)胞/帶狀核粒細(xì)胞)。
小兒慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥的鑒別診斷
應(yīng)與其他中性粒細(xì)胞減少癥相鑒別。
1.周期性中性粒細(xì)胞減少癥 周期性中性粒細(xì)胞減少癥的特點是反復(fù)感染伴以周期性循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)量變化，每一周期約為21天。1910年首例報道，1930年對本病有了進(jìn)一步認(rèn)識。男女均可患病，約25%的病例有遺傳學(xué)背景。
(1)發(fā)病機制：周期性中性粒細(xì)胞減少癥是早期造血前體細(xì)胞內(nèi)源性調(diào)節(jié)紊亂所致。骨髓移植后微環(huán)境改變而改善臨床過程支持了這一推測。
(2)臨床表現(xiàn)：感染的嚴(yán)重程度取決于外周血中性粒細(xì)胞減少的程度，與單核細(xì)胞數(shù)量無關(guān)。在兩次粒細(xì)胞減少的間隙期內(nèi)，病兒常無感染癥狀;而粒細(xì)胞減少期時可發(fā)生不明原因發(fā)熱、牙齦炎、口腔炎、蜂窩織炎和直腸周圍膿腫。雖然本病多數(shù)預(yù)后良好，但有10%死于嚴(yán)重感染。一些病兒隨年齡增長，粒細(xì)胞周期性減少逐漸不明顯，感染癥狀也隨之減輕。周期性粒細(xì)胞減少可持續(xù)終生，但不會發(fā)展為再生障礙性貧血和白血病。
(3)實驗室檢查：周期為21天的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少發(fā)生于70%的病兒，其余病兒粒細(xì)胞減少的周期變化在14～36天之間。每次粒細(xì)胞減少持續(xù)3～10天。其他血細(xì)胞數(shù)量正常。骨髓檢查發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少期為粒系統(tǒng)發(fā)育不良和成熟障礙，而在間隙期粒系統(tǒng)增生活躍。
(4)診斷和鑒別診斷：周期為21天的粒細(xì)胞減少和反復(fù)感染為本病的診斷依據(jù)。為此，應(yīng)在2個月內(nèi)反復(fù)測定粒細(xì)胞計數(shù)，每周2～3次(觀察兩周)。應(yīng)排除其他慢性中性粒細(xì)胞減少癥的可能性。
(5)脾切除、雄性激素、鋰和糖皮質(zhì)激素對阻斷周期性粒細(xì)胞減少有一定療效。最近有使用rhG-CSF每周3次，取得較好的效果，但有停藥后復(fù)發(fā)的報導(dǎo)。
2.嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少癥(Kostmann綜合征) 本病首先由Kostmann于1956年報道，又稱嬰兒先天性中性粒細(xì)胞減少癥。表現(xiàn)為嬰兒早期嚴(yán)重的化膿感染，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞/原粒細(xì)胞水平發(fā)育障礙。
(1)發(fā)病機制：多數(shù)認(rèn)為本病是干細(xì)胞內(nèi)源性缺陷，其詳細(xì)機制尚不明了。G-CSF、GM-CSF及其受體正常，也未發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞生成抑制因子。其發(fā)病可能與細(xì)胞內(nèi)信息傳遞障礙有關(guān)。
(2)臨床表現(xiàn)：于1歲內(nèi)即反復(fù)發(fā)生危及生命的感染，包括蜂窩組織炎、口腔炎、膿毒血癥、腦膜炎和腹膜炎。病原菌為金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌和銅綠假單胞菌。未經(jīng)有效治療者多于2歲左右死亡，最好的中線存活年齡為13歲;很少病例發(fā)展為白血病。廣泛使用rhG-CSF以來，隨著存活時間延長，惡性腫瘤的發(fā)生率也增加了。本病為常染色體隱性遺傳，也有常染色體顯性遺傳和散發(fā)的報道。
(3)實驗室檢查：出生時即可發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，絕對計數(shù)低于0.1×109/L。偶爾在1歲內(nèi)或危及生命的感染時，粒細(xì)胞計數(shù)可高于1×109/L。可能有輕度貧血，血小板數(shù)量正常或增高。
(4)以往的治療為支持療法和抗感染治療，在使用rhG-CSF之前，骨髓移植是惟一的治療手段。糖皮質(zhì)激素、鋰、脾切除術(shù)的療效均不滿意。1988年開始使用rhG-CSF，臨床觀察表明不但可增高粒細(xì)胞，還能促進(jìn)其殺菌能力。rhG-CSF的使用劑量較CBU為大，重組人類粒-單核-CSF(rhGM-CSF)的效果不如rhG-CSF好。白細(xì)胞介素-3(IL-3)與rhG-CSF同時應(yīng)用可能有協(xié)同作用。對rhG-CSF無效的病例，骨髓移植仍然有效。
3.粒細(xì)胞髓內(nèi)破壞增加 粒細(xì)胞髓內(nèi)破壞增加(myelokathexis)的特點是中度貧血，粒細(xì)胞核異常伴有核葉由細(xì)絲連接，胞漿內(nèi)空泡形成。骨髓顯示增生活躍，大量分葉核粒細(xì)胞變性。白細(xì)胞動力學(xué)和形態(tài)學(xué)研究提示中性粒細(xì)胞髓內(nèi)破壞增加是本病發(fā)病的基礎(chǔ)。有一例病兒合并低丙種球蛋白血癥，另一例使用G-CSF能成功的控制嚴(yán)重的牙齦炎和牙周炎。
小兒慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥的并發(fā)癥
少數(shù)可發(fā)生腦膜炎和敗血癥，其他如蜂窩組織炎，乳突炎，中耳炎，咽炎和肺炎等。
小兒慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防和治療方法
1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。
2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進(jìn)行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進(jìn)行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進(jìn)行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無疾病發(fā)生。
3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥是相對預(yù)后較好的疾病，也應(yīng)注意早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)。
小兒慢性良性中性粒細(xì)胞減少癥的西醫(yī)治療
(一)治療
1.一般處理 多數(shù)病兒無癥狀，不必限制活動，也不必經(jīng)常看醫(yī)生。應(yīng)注意口腔、牙齒衛(wèi)生，除非有明確的感染表現(xiàn)，不必用抗菌藥物預(yù)防感染。有明確感染者，應(yīng)給以有效的抗菌藥物，特別要考慮到金黃色葡萄球菌是最常見的病原菌。
2.IVIG 用于伴有嚴(yán)重感染者。
3.重組人類非格司亭(rhG-CSF) 具有很好的效果，但作用短暫。
(二)預(yù)后
大多數(shù)病兒在確診后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)自愈，病程平均20個月;多在4歲前痊愈。年長兒自行緩解的機會要少一些。
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