小兒糖原貯積病Ⅱ型
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糖原貯積病Ⅱ型（Pompe disease）即酸性麥芽糖酶缺陷病，屬常染色體隱性遺傳性疾病。一類先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病。主要是由于缺乏酸性麥芽糖酶，因而在全身各組織中均出現(xiàn)大量糖原堆積，其主要癥狀為心力衰竭和肌肉無力，幼年時(shí)期即可死于心力衰竭。又稱Pompe病、Pompe綜合征、播散性糖原累積性心臟肥大、先天性心臟橫紋肌瘤、全身性糖原累積癥神經(jīng)肌肉型、糖原心綜合征等。
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小兒糖原貯積病Ⅱ型的病因
【病因】
本病屬常染色體隱性遺傳也可散發(fā)。本病編碼酸性麥芽糖酶的基因定位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂23區(qū)(17q23)。Ⅱ型糖原貯積癥是由于常染色體上的一個(gè)隱性基因突變，造成α-l，4-葡糖苷酶（酸性麥芽糖酶）(acid maltase deficiency，AMD)缺乏所致，麥芽糖酶是一溶酶體酶，包括酸性和中性麥芽糖酶兩種，分解α-1、4 糖苷鍵和α-1、6 糖苷鍵而游離葡萄糖分子能使低聚糖和糖原分解出葡萄糖，酶缺乏時(shí)，缺少了這種酶的溶酶體不能把肝細(xì)胞中或肝細(xì)胞中過剩的糖原進(jìn)行水解而大量積累在溶酶體內(nèi)，造成溶酶體超載。大量糖原累積在溶酶體內(nèi)，溶酶體膨脹造成細(xì)胞受損。體內(nèi)各種組織均受累，心肌和骨骼肌有糖原沉積，影響了心臟的收縮功能而產(chǎn)生心力衰竭。病理檢查可見肝、肌肉、心、腦干運(yùn)動(dòng)核和脊髓前角細(xì)胞中有大量糖原累積。糖原貯積病Ⅱ型的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)主要是運(yùn)動(dòng)障礙，以四肢肌無力、肌萎縮、假性肥大等肌病表現(xiàn)多見。溶酶體外的糖原代謝正常。根據(jù)引起糖原代謝障礙的酶缺陷和過量糖原在體內(nèi)沉積的組織不同，而將糖原貯積病分為11 種類型。
1.0 型 尿二磷葡萄糖-糖原轉(zhuǎn)移酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝大、低血糖、先天性肌無力，肌張力減低。
2.Ⅰ型 葡萄糖-6-膦酸酯酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝大、低血糖、酮中毒、酸中毒。
3.Ⅱ型 α-1，4-糖苷酶缺陷。心臟增大、心力衰竭、巨舌，肌無力。
4.Ⅲ型 多糖-1，6-糖苷酶和(或)果糖-1，4→1，4-轉(zhuǎn)葡萄糖苷酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝大、低血糖、先天性肌無力，肌張力減低。
5.Ⅳ型 多糖-1，4→1，6-轉(zhuǎn)葡萄糖苷酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝、脾大，肝硬化。
6.Ⅴ型 肌肉磷酸化酶缺陷。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后肌肉疼痛，無力。
7.Ⅵ型 肝磷酸化酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝大、低血糖。
8.Ⅶ型 磷酸果糖激酶缺陷。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后肌肉疼痛，無力。
9.Ⅷ型 磷酸己糖異構(gòu)酶缺陷。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后肌肉疼痛，無力。
10.Ⅸa 型 磷酸化酶激酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝大、低血糖。
11.Ⅸb 型 磷酸化酶激酶缺陷。
12.Ⅹ型 磷酸化酶激酶缺陷。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后肌肉疼痛，無力。
【發(fā)病機(jī)制】
糖原貯積病Ⅱ型(GSD-Ⅱ)是由于α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麥芽糖酶)缺陷所致，該酶屬溶酶體酶，其作用是使低聚糖和糖原分解成葡萄糖;酶缺乏時(shí)即導(dǎo)致大量糖原貯積在溶酶體中，溶酶體膨脹造成細(xì)胞損傷。由此肌糖原的分解發(fā)生障礙，心肌和骨骼肌有糖原沉積，心肌因含大量的糖原呈夾板狀，因此影響了心臟的收縮功能而產(chǎn)生心力衰竭。
本病的病理檢查可見體內(nèi)各種組織均被累及，肝臟、肌肉、心臟、腦干運(yùn)動(dòng)核和脊髓前角細(xì)胞中都有大量糖原貯積。
小兒糖原貯積病Ⅱ型的癥狀
【臨床診斷】
Ⅱ型糖原累積病的總發(fā)病率約為1／4萬，各亞型的發(fā)病率有地區(qū)差異性：嬰兒型在非裔美國(guó)人和中國(guó)人中的發(fā)病率明顯高于其他國(guó)家；而成人型在荷蘭人中的發(fā)病率較高。 本病按發(fā)病年齡、病變累及的主要器官和病情輕重分為3型：嬰兒型、幼兒型、成人型。個(gè)型的主要特征和診斷依據(jù)（心臟和肌肉的體征具典型診斷依據(jù)）為：
1.嬰兒型：娩出時(shí)正常，多在新生兒期發(fā)病，也可生后數(shù)月出現(xiàn)癥狀。表現(xiàn)為食欲不振、喂養(yǎng)困難、嘔吐、生長(zhǎng)發(fā)育緩慢，隨之出現(xiàn)呼吸困難、青紫、煩躁、咳嗽及水腫等功能不全癥狀。并表現(xiàn)有全身性的嚴(yán)重肌張力低下(軟嬰狀)、自發(fā)運(yùn)動(dòng)減少為特征。4～5個(gè)月時(shí)腱反射消失。進(jìn)行性衰弱，幾乎呈完全性弛緩性癱瘓。咽部唾液壅塞，咳無力，呼吸淺易發(fā)生肺炎。常見巨舌、不同程度心肥大，可有充血性心力衰竭。心電圖顯示高大QRS波和P-R間期縮短，T波倒置，ST段改變，肝中度腫大。血糖、血脂及酮體正常。患兒常在2歲以內(nèi)死于心力衰竭或吸入性肺炎。可根據(jù)尿內(nèi)酸性麥芽糖及中性麥芽糖缺乏確診。
2.幼兒型：起病稍晚，在嬰兒或幼兒期起病，病程進(jìn)展較慢，除肌無力外，其他器官受累不一。常以動(dòng)作發(fā)育遲滯或步態(tài)不穩(wěn)為初起癥狀，繼而肌力減退、吞咽困難、呼吸肌亦被侵及，心臟可增大，但少有心衰發(fā)生，患者常在20歲前死于呼吸衰竭。可根據(jù)肌肉、肝臟、心臟、白細(xì)胞內(nèi)酸性麥芽糖下降確診。
3.成人型 多在20～70歲發(fā)病，30～40歲癥狀明顯，表現(xiàn)為進(jìn)展緩慢的全身性肌病，以下肢為最重，無心、肝等器官增大，有時(shí)可無癥狀。可根據(jù)肌肉、肝內(nèi)酸性麥芽糖下降或消失而中性麥芽糖正常，或肌肉活組織檢查，于切片中見到較多的糖原沉積，周圍血白細(xì)胞的糖原染色陽性，予以肯定診斷。
【實(shí)驗(yàn)室檢查】
用皮膚或纖維細(xì)胞，白細(xì)胞，肌細(xì)胞進(jìn)行酶分析可確診，肌活檢可見糖原沉積，與其他各型糖原貯積病不同，葡萄糖耐量和糖原反應(yīng)皆正常，無低血糖、酸中毒或酮中毒。
1.血生化檢查
(1)血清CPK 升高，肝功在正常范圍(成年型)。
(2)空腹血糖及糖耐量曲線正常。
(3)腎上腺素及胰高血糖素試驗(yàn)正常。
2.血液涂片 見到空泡淋巴細(xì)胞。
3.肌電圖 示強(qiáng)直電位活動(dòng)，見肌纖顫電位，運(yùn)動(dòng)單位電位正常或時(shí)限縮短。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。
4.肌活檢 肌纖維出現(xiàn)大小不等的散在空泡。PAS 染色可見陽性顆粒。電子顯微鏡下：糖原沉積于肌壁上，肌原纖維內(nèi)和吞噬性空泡內(nèi)肌纖維稀少、腫脹。
小兒糖原貯積病Ⅱ型的診斷
小兒糖原貯積病Ⅱ型的檢查化驗(yàn)
1.血液檢查：血清肌酸激酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶活力增高;
2.肌電圖：顯示肌病特征。應(yīng)用電子學(xué)儀器記錄肌肉靜止或收縮時(shí)的電活動(dòng)，及應(yīng)用電刺激檢查神經(jīng)、肌肉興奮及傳導(dǎo)功能的方法。英文簡(jiǎn)稱EMG。通過此檢查可以確定周圍神經(jīng)、神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭及肌肉本身的功能狀態(tài)；
3.肌肉活檢：可見糖原貯積和酸性磷酸酶增高(表明溶酶體酶代償加強(qiáng))。確診需依據(jù)肌活檢組織或培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的酶學(xué)檢測(cè);
4.胸部X線檢查：可見心臟呈球形增大。
5.心電圖：顯著電軸左偏，顯示高大QRS波和P-R間期縮短，ST段下降，T波倒置。
6. 羊水細(xì)胞或絨膜絨毛的酶學(xué)檢測(cè)可供本病嬰兒型的產(chǎn)前診斷。
7.GAA活性測(cè)定診斷法：幫助確診Ⅱ型糖原累積病，損傷較小、操作簡(jiǎn)便。常用的方法是對(duì)取自皮膚活檢的成纖維細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，當(dāng)培養(yǎng)到一定數(shù)量時(shí)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的GAA活性進(jìn)行檢測(cè)。但此過程需要4～6周，因此明顯延遲了診斷。
8.干血斑（DBS）檢測(cè)法：即檢測(cè)干血斑提取物中的GAA活性。本方法是用指針法獲取標(biāo)本并置于濾紙上，然后運(yùn)送到檢測(cè)分析中心進(jìn)行檢測(cè)。然而，此法需用免疫捕獲從干血斑提取物中分離GAA并用麥芽糖或阿卡波糖來競(jìng)爭(zhēng)性抑制麥芽糖酶—葡萄糖淀粉酶（MGA）活性以去除MGA活性的干擾。這種新的干血斑方法不僅適用于新生兒Ⅱ型糖原累積病的篩查，還可作為快速無創(chuàng)的初步診斷性檢查來排除Ⅱ型糖原累積病。該方法與尿Glc4水平檢測(cè)法合用，對(duì)嬰兒型Ⅱ型糖原累積病的診斷敏感性接近100％。而且，這兩種檢測(cè)方法得到的陰性結(jié)果基本可以排除嬰兒型Ⅱ型糖原累積病。目前，用干血液過濾樣本進(jìn)行新生兒GAA活性的大批量篩查的方法已得到改進(jìn)，而且此方法正在大量人口篩查項(xiàng)目中被驗(yàn)證是否有效。如果成功的話，對(duì)新生兒Ⅱ型糖原累積病進(jìn)行篩查將會(huì)成為可能。
小兒糖原貯積病Ⅱ型的鑒別診斷
1.先天性肌弛緩：以肌型為主要表現(xiàn)者應(yīng)與先天性肌弛緩相鑒別。后者包括一組原因不同的先天性神經(jīng)肌肉疾病。早在1900年歐本哈姆報(bào)道一種先天性疾病，出生時(shí)大多數(shù)肌肉的張力低下，腱反射消失，但無電流變性反應(yīng)，當(dāng)時(shí)認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的病種。以后，同一家庭出現(xiàn)先天性肌弛緩和脊髓性進(jìn)行性肌萎縮兩種病例，認(rèn)為此二病的病理完全相同，僅癥狀略異，此二病之間還出現(xiàn)中間病型。最后，公認(rèn)歐本哈姆所敘述的先天性肌弛緩，是脊髓性進(jìn)行性肌萎縮的輕型。良性先天性肌弛緩綜合征即先天性肌張力不全癥(congenital myodystony )，又稱Oppenheim綜合征、良性先天性肌病綜合征等。本病征屬先天性肌弛緩癥中的一種較為良性的類型，以出生后嬰兒期即有大多數(shù)肌肉張力減弱、肌無力為特征。
2.心臟疾病：極度的心臟肥大和肌肉無力發(fā)生于出生時(shí)看似正常的嬰兒，高度提示GSD-Ⅱ。但需注意與冠狀動(dòng)脈起源異常、急性間質(zhì)性心肌炎，特別是心內(nèi)膜彈力纖維增生癥相鑒別。GSD-Ⅲ型和Ⅳ型病人，雖然心肌也有一些異常結(jié)構(gòu)的糖原貯積，但不導(dǎo)致明顯心肌功能障礙。肝臟及心臟活組織切片顯示溶酶體酸性α-葡萄糖苷酶缺乏是確診GSD-Ⅱ的依據(jù)。也可通過測(cè)定肌肉組織或白細(xì)胞酶對(duì)GSD-Ⅱ病人做出診斷。產(chǎn)前診斷可經(jīng)羊水細(xì)胞中酶的測(cè)定予以確定。也有報(bào)告用電子顯微鏡直接觀察不經(jīng)培養(yǎng)的羊水細(xì)胞而做出產(chǎn)前診斷者。
小兒糖原貯積病Ⅱ型的并發(fā)癥
1.充血性心力衰竭：系指在有適量靜脈血回流的情況下，由于心臟收縮和(或)舒張功能障礙，心排血量不足以維持組織代謝需要的一種病理狀態(tài)。臨床上根據(jù)病變的心臟和淤血部位，可分為左心、右心和全心心衰，其中以左心衰開始較多見，以后繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓，導(dǎo)致右心衰，單純的右心衰較少見。
2.吸入性肺炎：系吸入酸性物質(zhì)、動(dòng)物脂肪如食物、胃容物以及其他刺激性液體和發(fā)揮性的碳?xì)浠衔锖螅鸬?a href="/w/%E5%8C%96%E5%AD%A6" title="化學(xué)">化學(xué)性肺炎。嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸衰竭或呼吸窘迫綜合征。
3.呼吸衰竭：由各種原因?qū)е聡?yán)重呼吸功能障礙，引起動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)降低，伴或不伴有動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)增高而出現(xiàn)一系列病理生理紊亂的臨床綜合征。它是一種功能障礙狀態(tài)，而不是一種疾病，可因肺部疾病引起也可能是各種疾病的并發(fā)癥。
4.肺炎：指終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥，可由疾病微生物、理化因素、免疫損傷、過敏及藥物所致。細(xì)菌性肺炎是最常見的肺炎，也是最常見的感染性疾病之一。日常所講的肺炎主要是指細(xì)菌性感染引起的肺炎，此肺炎也是最常見的一種。在抗生素應(yīng)用以前，細(xì)菌性肺炎對(duì)兒童及老年人額健康威脅極大，抗生素的出現(xiàn)及發(fā)展曾一度使肺炎病死率明顯下降。但近年來，盡管應(yīng)用強(qiáng)有力的抗生素和有效的疫苗，肺炎總的病死率不再降低，甚至有所上升。
小兒糖原貯積病Ⅱ型的預(yù)防和治療方法
【治療】
本病迄今無滿意治療。由于通常的糖代謝途徑正常，飲食控制無效。洋地黃雖可用于心衰，但實(shí)際未見有何效應(yīng)。曾有用白細(xì)胞中提取的酶作為替代療法的報(bào)道。 Hug 等用細(xì)菌中提取α-酸性麥芽糖酶制劑治療發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)糖原下降。Rymn 等應(yīng)用含麥芽糖酶的脂質(zhì)體治療嬰兒型病人取得良好的效果。有人試用純化α糖苷酶后，肝內(nèi)糖原有所減少。
【預(yù)后】
預(yù)后不佳。嬰兒型常于6個(gè)月～1歲內(nèi)死亡，幼兒型多于20歲內(nèi)死亡。
小兒糖原貯積病Ⅱ型的護(hù)理
預(yù)防： 預(yù)測(cè)本病的方法是妊娠14～16 周作宮內(nèi)穿刺和羊水細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定其酸性麥芽糖活性，若見降低，則應(yīng)中止妊娠。也有報(bào)告用電子顯微鏡直接觀察不經(jīng)培養(yǎng)的羊水細(xì)胞而做出產(chǎn)前診斷者，必要時(shí)終止妊娠。
Ⅱ型糖原累積病是一種致死性的糖原累積病，而且進(jìn)展速度非常快。GAA酶替代療法的早期應(yīng)用可以明顯改善患者的預(yù)后，所以對(duì)此病的早期診斷和治療變得尤為重要。這首先需要臨床醫(yī)生熟悉本病的特點(diǎn)，以免誤診和漏診阿。其次，雖然各種診斷方法不斷出現(xiàn)，但還沒有一種或幾種快速準(zhǔn)確便捷的診斷方法。遺傳病治療困難，療效不滿意，預(yù)防顯得更為重要。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，推行遺傳咨詢、攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。隨著對(duì)Ⅱ型糖原累積病研究的不斷深入，對(duì)其進(jìn)行快速準(zhǔn)確的基因診斷將成為可能，這也為各種治療方法的進(jìn)一步研究創(chuàng)造了條件。
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