生物化學與分子生物學/癌基因的發(fā)現(xiàn)

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生物化學與分子生物學

癌基因與抑癌基因
- 癌基因的發(fā)現(xiàn)
- 細胞癌基因的激活
- 抑癌基因
- 癌基因與抑癌基因提要

現(xiàn)已知道在腫瘤發(fā)生中，作為環(huán)境因素的病毒、化學致癌物和射線，它們作用于機體內(nèi)的靶分子都是DNA，在研究腫瘤病毒如何使宿主細胞轉(zhuǎn)化和研究腫瘤DNA能否使培養(yǎng)的經(jīng)兩條實驗途徑中，殊途同歸，發(fā)現(xiàn)了癌基因，早在本世紀初，Rockefeller研究所的Rous醫(yī)生將雞肉瘤組織勻漿后的無細胞濾液皮下注射于正常雞，發(fā)現(xiàn)可以引起腫瘤，可惜當時對病毒還缺乏認識，直到五十年代才重新發(fā)現(xiàn)原來致瘤的因素是病毒，并以Rous醫(yī)生的名字命名為羅氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus ,RSV）。1975年，Bishop從RSV中分離到第一個病毒癌基因src，該基因編碼分子量為60kDa的磷蛋白質(zhì)，以pp60src表示。

1976年Stehelin以實驗證明正常雞成纖維細胞基因組中存在有與病毒癌基因src的同源序列。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多禽類和鼠類病毒部基因也有類似情況，即宿主細胞基因組中含有病毒癌基因的同源序列，稱之為細胞癌基因（c-oncogene,c-onc）。

那么，v-onc與c-onc的關(guān)系如何？這可從二者結(jié)構(gòu)的比較和逆轉(zhuǎn)錄病毒感染宿主后的生活史或復制周期兩方面加以分析。

首先，從結(jié)構(gòu)上看c-onc是間斷的，這是真核基因的特點，即有內(nèi)含子因而基因的跨度較大。然而v-onc卻是連續(xù)的，沒有內(nèi)含子，所以基因跨度較小，以v-onc和c-src為例如圖22-1。再從逆轉(zhuǎn)錄病毒感染宿主細胞后的復制周期（圖22-2）分析。

c-src和v-src結(jié)構(gòu)的比較

圖22-1 c-src和v-src結(jié)構(gòu)的比較

逆轉(zhuǎn)錄病毒正常復制周期主要步驟

圖22-2　逆轉(zhuǎn)錄病毒正常復制周期主要步驟

不難看出，v-onc原本不是病毒的基因，而是動物細胞正常基因的一個復本。當病毒在宿主細胞內(nèi)復制時，由于DNA重組而將宿主細胞基因中帶有v-onc的序列重組到病毒的基因組內(nèi)。所以說c-onc是v-onc原型，又稱為原癌基因（proto-oncogene）。

病毒癌基因?qū)Σ《颈旧頍o關(guān)緊要，卻可使宿主細胞轉(zhuǎn)化，引起腫瘤，而細胞癌基因?qū)毎纳L、分化和功能活動卻是至關(guān)緊要的。正常的細胞癌基因并不致癌，只是當它們異常表達或其表達產(chǎn)物異常時才會導致細胞的惡性轉(zhuǎn)化，迄今發(fā)現(xiàn)的細胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因”，而且是高度保守的，例如人與小鼠的K-ras基因產(chǎn)物K-Ras的氨基酸序列相差僅為1%，人與大鼠的H-ras基因產(chǎn)物H-Ras的氨基酸序列完全相同。

逆轉(zhuǎn)錄病毒屬于RNA腫瘤病毒，在DNA腫瘤病毒的基因組也存在著能使宿主細胞轉(zhuǎn)化的基因，例如腺病毒的E1A、E1B基因，多瘤病毒的大T、中T基因。人乳頭瘤病毒的E6、E7基因，以及DV40中的大T基因。它們?yōu)?a href="/index.php?title=%E7%97%85%E6%AF%92%E5%A4%8D%E5%88%B6&action=edit&redlink=1" class="new" title="病毒復制（尚未撰寫）" rel="nofollow">病毒復制所必需，同時又有使宿主細胞轉(zhuǎn)化的作用，故沿用原名，不另以癌基因命名。

細胞癌基因可按其表達產(chǎn)物的功能和定位分類如表22-1。

表22-1 細胞癌基因按其產(chǎn)物定位和功能分類

定位	功能	癌基因，產(chǎn)物
分泌蛋白	生長因子	sis PDGFβ鏈
跨膜蛋白	受體型酪氨酸激酶	erb B ,EGF受體 erb B2 ,EGF樣受體 (neu) fms ,CSF-1受體
膜結(jié)合蛋白	G-蛋白非受體型酪氨酸激酶	ras p21ras src pp60src
胞漿可溶性蛋白	非受體型酪氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導連接蛋白	ab1 raf crk,SH2/SH3調(diào)節(jié)蛋白 vav ,SH2調(diào)節(jié)蛋白
胞核蛋白	轉(zhuǎn)錄因子	myc myb fos jun erb A,T3受體

從上表可以看出，所有細胞癌基因均在信號轉(zhuǎn)導中扮演著重要角色。正因為如此，它們的異常或“變質(zhì)”--表達失控或表達產(chǎn)物異常--對細胞的危害就很大，既然v-onc只是c-onc的一個復本，那么為什么c-onc本不致癌而v-onc又會致癌呢？實驗證明，v-onc的致癌或由于表達的失控，或由于基因的突變，導致產(chǎn)物的量的增多或質(zhì)的改變。

已知從自然發(fā)生的人腫瘤組織提取的DNA可以轉(zhuǎn)化HIH/3T3細胞，盡管只有10%的人的腫瘤DNA具有轉(zhuǎn)化此種細胞的能力，但癌基因已在所有主要類型人腫瘤中檢出，最先是從T24/EJ膀胱癌細胞系檢查到的，屬于ras家族成員，以后又用核酸探針檢測出正常人的細胞基因組中有ras同源序列存在，與T24細胞中的ras不同，無轉(zhuǎn)化能力，二者差別僅僅在于一個點突變（第12位氨基酸密碼子的G突變?yōu)門）。