瘧疾腎病
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瘧疾性腎病 多見于三日瘧病人長期未愈者，以非洲兒童患者居多。主要表現為全身性水腫、腹水、蛋白尿和高血壓，最后可導致腎功能衰竭。而且當成為慢性后，抗瘧藥治療也無效。此綜合征是由匹型變態反應所致的免疫病理性改變，多發生在有高效價瘧疾抗體和高水平lgM。的人。重癥惡性瘧患者有的也發生此癥狀，但臨床表現較輕，藥物治療易愈。
目錄 |
瘧疾腎病的病因
(一)發病原因
寄生于人體的瘧原蟲有四種：間日瘧原蟲(P.lasmodium)、惡性瘧原蟲(P.falciparum)、三日瘧原蟲(P.malarial)和卵形瘧原蟲(P.ovale)。我國以前二種為常見，卵形瘧僅發現幾例。各種脊椎動物(主要是禽類、鼠和猴猿類)的瘧原蟲有100多種，僅靈長類的瘧原蟲偶可感染人。瘧原蟲的發育過程分兩個階段，即在人體內進行無性增殖、開始有性增殖和在蚊體內進行有性增殖與孢子增殖。四種瘧原蟲的生活史基本相同。
瘧原蟲在蚊體內的發育雌性按蚊叮咬瘧疾患者，雌、雄配子體進入蚊胃內，雄配子體的核很快分裂，并由胞漿向外伸出4～8條鞭毛狀細絲，碰到雌配子體即進入，雌雄結合成為圓形的合子(zygote)。合子很快變成能蠕動的合子(pokinete)。它穿過胃壁，在胃壁外彈力纖維膜下發育成囊合子，囊內核和胞漿進行孢子增殖。孢子囊成熟，內含上萬個子孢子，囊破裂子孢子逸出，并進入唾液腺，待此按蚊叮人時子孢子即隨唾液進入人體。
人們發現同一時期內瘧疾流行區腎臟病發病率遠高于非流行區。近年來臨床和組織學研究，在患者腎小球內免疫復合物中有瘧原蟲抗原物質，進一步證實了瘧疾是產生腎臟病的重要病因。
(二)發病機制
瘧疾產生的腎損害可分為急性腎功能衰竭、急性可逆性腎損害和慢性進行性腎損害三類。
1.急性腎功能衰竭 急性腎功能衰竭是惡性瘧的嚴重并發癥之一，其發生率約為0.45%。惡性瘧急性腎功能衰竭常為非少尿型，因此臨床上易被忽視。其發病與急性血管內溶血、血容量減少、血液粘滯度增高及彌漫性血管內凝血等因素有關。其病理變化主要為遠端腎小管變性和壞死，管腔內有血紅蛋白管型及顆粒管型，腎間質水腫。常見的原因是急性血管內溶血(黑尿熱，black water fever)，常見于惡性瘧疾，先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏是重要因素，瘧原蟲毒素釋出及應用抗瘧藥(如奎寧與伯氨喹啉)、解熱鎮痛藥等均為誘因。嚴重時患者可出現急性腎功能衰竭。
2.慢性進行性腎損害 瘧疾所引起的慢性進行性腎損害，亦可在腎組織中檢出瘧原蟲抗原。近年來認為三日瘧腎病可能屬自身免疫反應，早期是由循環中的三日瘧抗原形成免疫復合物，或由于抗原植入腎小管毛細血管壁，與抗體相結合在原位形成免疫復合物，產生了腎臟的初期損害，進而被破壞的腎組織組織蛋白又可作為自身抗原，促使自身抗體的生成，再引起免疫復合物腎炎。三日瘧流行區居民血清抗核抗體與三日瘧原蟲抗核抗體有交叉免疫反應。
3.急性可逆性腎損害 電鏡下見電子致密沉積物，部分可找到瘧原蟲抗原。在免疫熒光下，可見IgM(為主)、IgG及C3在基膜內皮下及系膜區沉積。有人發現惡性瘧抗原植入后，繼而循環抗體與之結合，并在原位形成免疫復合物。說明在人類和實驗動物的腎損害是由免疫復合物引起的。
瘧疾腎病的癥狀
【癥狀】
4種瘧疾均可并發此癥，但以三日瘧較多見。瘧疾性腎病主要臨床表現為高血壓、蛋白尿、血尿和水腫。
瘧疾所致的慢性進行性腎損害，主要臨床表現為腎病綜合征。大部分患者在1年內死亡，死亡率較高(約13%)。在三日瘧病情控制后3周內出現典型腎性水腫，甚至產生胸腔積液、腹水，伴有肝、脾大及貧血。在水腫消退后，可持續存在蛋白尿及出現腎功能損害和高血壓。少數為急進性腎功能衰竭。通常為三日瘧并發腎病綜合征，多見于兒童。
瘧疾性腎炎是有瘧原蟲抗原-抗體復合物在腎小球毛細血管基底膜上沉積而引起的一種變態反應性疾病，臨床上主要表現為寒戰、發熱、腰部脹痛、高血壓、水腫、蛋白尿、血尿或管型尿等，在周圍血片中常可發現瘧原蟲。此外，有少數瘧疾病人可出現急性腎功能衰竭，表現為少尿，血尿素氮和肌酐升高等。
【診斷】
1.診斷標準
根據衛生部和全國瘧疾專家咨詢委員會所制定的瘧疾診斷標準，凡符合以下任何一點即為瘧疾：
血液中查見有瘧原蟲;
臨床癥狀典型;
抗瘧藥物治療有效。
2.瘧疾的診斷 人體4種瘧疾在臨床表現、病程經過、對藥物反應等方面有許多共性，又各有一定的特殊性。因此，診斷應明確患者的瘧疾種類。臨床診斷要點為：
(1)多數病例在發熱前有時間長短不一的寒戰或畏寒。
(2)體溫在短時間內迅速上升，持續數小時，然后很快下降，繼而有不同程度的出汗。每隔2～4h測量體溫1次，分析體溫曲線，則可發現夜間的體溫往往降至正常或在常溫以下。
(3)臨床癥狀一次比一次嚴重，經多次發作后，又漸次減輕，有“自愈”的趨勢。
(4)有溶血性貧血的臨床表現，其程度與發作次數相符。
(5)發作有定時性，發熱期與無熱期交迭出現，且有一定的規律性。
(6)脾大，其程度與病程相關，部分病例同時見肝大。
(7)病人在發作間歇期除疲勞、無力和略感不適外，一般感覺良好。
(8)發病多見于中午前后和下午，夜間開始發作者較少。
此外，一些有較高免疫力的病人，血中帶有大量原蟲，臨床癥狀卻不明顯或完全沒有，尤須參照體檢和實驗室檢查方能確定診斷。如實驗室檢查能在周圍血中查到瘧原蟲本病即可確診。
嬰幼兒、惡性瘧、以及新感染病例發作最初一、二次，臨床癥狀常不典型。
3.瘧疾性腎病的診斷 瘧疾腎病以惡性瘧和三日瘧患者較常見。結合臨床瘧疾的診斷，以及腎病的臨床表現、實驗室檢查綜合分析可明確診斷。
癥狀特征：在發作過程中并發腎小球腎炎、急性腎衰竭或腎病綜合征。一般認為屬免疫病理現象，為第Ⅲ型變態反應。瘧疾急性期引起的腎病是一時性的可逆性病變，患者可有溶血性貧血、黃疸、腰酸、尿頻、尿急等。
尿檢查：可見尿色醬紅或呈醬油色，長期未愈的部分患者，可出現腎病綜合征。
瘧疾腎病的診斷
瘧疾腎病的檢查化驗
1.血中病原體檢查 人體四種瘧原蟲只有惡性瘧一種在周圍血內僅見環狀體和配子體，且在發作期檢出機會較多，發作間歇期多數原蟲進入內臟毛細血管，如當時配子體尚未出現，則血檢可能暫呈陰性，因此惡性瘧在發作期間查血最為適宜;其余3種瘧疾的血檢不受時間限制，無論在發作期及間歇期均可見到原蟲。故對臨床癥狀酷似瘧疾、血檢原蟲陰性者，應堅持連續幾天檢查，一天查血2次。細致地按規定檢查厚血膜，其功率高于薄血膜很多倍，凡是瘧疾，最終定能在周圍血中查到瘧原蟲。從患者耳垂或指尖刺取血液涂片、染色、鏡檢，迄今仍是最可靠的確診瘧疾方法，如發現紅內期瘧原蟲即可確診。
鑒于鏡檢法的準確性受到血中原蟲密度、制片和染色技術、服藥后原蟲變形或密度下降、以及鏡檢經驗等因素的影響，近年來對傳統的血檢法有了一些改進。其一為用含有抗凝劑和吖啶橙的毛細管，取病人60μl血，加一個浮器離心后，瘧原蟲濃集在紅細胞上層和白細胞下層，由于管中央有浮器存在，把上述兩層細胞和瘧原蟲推向管壁，可以直接在熒光顯微鏡下檢查發現熒光的瘧原蟲。此法有濃縮作用，可提高敏感度。其二是用0.5%～1.0%皂素溶液代替普通水溶血，然后以吉氏液染色后鏡檢。優點是以皂素處理過的厚血膜底板清晰，無紅細胞殘骸和血小板干擾，有助于瘧原蟲檢出。
2.免疫學檢測 檢測瘧原蟲抗原和抗體，主要方法有瓊脂糖擴散試驗、對流免疫電泳、酶聯免疫吸附試驗、直接熒光或酶免疫染色法等;可查出原蟲血癥者。可用于臨床診斷、流行病學調查、追溯傳染源、考核療效及借助測定流行區人群抗體水平的高低，來推斷瘧疾的流行趨勢;過篩供血者以預防瘧疾輸血感染，以及考核抗瘧措施的效果等。此外對多次發作又未查明原因者，檢測瘧疾抗體有助于診斷。檢測抗體的方法較常用的有間接熒光抗體試驗、間接血凝試驗、酶聯免疫吸附試驗等。
3.核酸探針檢測 目前國內外已有幾種不同的核酸探針用于瘧原蟲的檢測。由于其獨特的高特異性，敏感性可高于鏡檢，認為核酸探針技術非常有希望替代常規的顯微鏡檢查，且可在短時間內成批處理大量樣本，已被認為可以定量及估算瘧原蟲血癥水平，是瘧疾流行病學調查及評價抗瘧措施效果很有潛力的診斷工具。
4.PCR檢測 在各種瘧疾檢測方法中，PCR方法的敏感性和特異性是最高的。為進一步提高PCR技術的敏感性和特異性，以及便于在實際工作中推廣，又進行了巢式PCR(nested PCR)、PCR-ELISA等方法的研究。除能夠直接檢測抗凝血樣中的瘧原蟲外，PCR檢測濾紙干血滴上的瘧原蟲技術也已成熟，從而便于以PCR技術監測邊遠地區的瘧疾。由于它對實驗技術和條件的要求較高，從而限制了其在現場的應用。就目前多數瘧區的條件，現場采血后，尚要回到具有較好條件的實驗室做進一步的分析處理。
5.Dipstick方法 此方法診斷瘧疾的敏感性(84.2%～93.9%)和特異性(81.1%～99.5%)均較高;且具有操作簡便、快速穩定、易學的特點，但應用Dipstick方法也有一定的局限性，用此法難以檢出尚處于潛伏期或血中僅含有成熟配子體的惡性瘧原蟲。
6.急性腎損害時由于遠端腎小管變性和壞死，檢查可見管腔內有血紅蛋白管型及顆粒管型，腎間質水腫，患者可有大量蛋白尿及紅、白細胞尿和管型尿，多數為非選擇性蛋白尿。血清白蛋白降低，α2球蛋白增高，膽固醇增高，C3降低等腎小球腎炎和腎病綜合征等表現;患者還可有血液黏滯度增高癥狀，是因為含瘧原蟲的紅細胞表面有纖維蛋白沉著，使其相互粘連成團狀，引起微循環障礙，最終出現腎功能衰竭及彌漫性血管內凝血(DIC)。
急性可逆性腎損害腎活檢見腎小球系膜增厚，內皮細胞增殖及肥大，基膜不規則增厚。在免疫熒光下，可見IgM(為主)、IgG及C3在基膜內皮下及系膜區沉積。電鏡下見電子致密沉積物，部分可找到瘧原蟲抗原。
三日瘧腎臟的病理改變，以腎小球毛細血管壁局灶性(約30%)或彌漫性增厚，毛細血管襻周圍及系膜細胞內呈節段性硬化(30%～75%)為主。基膜增厚，部分病例有少量新月體形成。病變進行性發展為整個腎小球硬化(約占75%)，并繼發腎小管萎縮。其特征為毛細血管壁增厚，管腔狹窄及閉塞，腎小管萎縮及顯著間質浸潤。
免疫熒光鏡檢主要在系膜區有IgM沉積，另外，有少量IgG、C3，偶可發現IgA。免疫球蛋白多在發病后1周出現，持續時間長達半年。近年認為沉積物顆粒粗細與IgG亞型有關，粗糙顆粒常含有IgG3，細小顆粒常含有IgG2，電鏡下見到腎小球內皮下有基膜樣物質沉積，基膜內有電子致密沉積物(electron-dense deposits)。
瘧疾腎病的鑒別診斷
臨床表現典型的瘧疾，診斷不難，對于占1/3以上的所謂非典型病例，須與以發熱、脾大和肝大為特點的其他疾病相鑒別，以免貽誤治療，擴散瘧疾，或忽視了與瘧疾并存的其他疾病。
1.急性血吸蟲病 有血吸蟲病流行區的疫水接觸史和尾蚴皮炎史，常見腹瀉和黏血便等消化系統癥狀和干咳等，與瘧疾不同的是肝大者占的90%以上，以左葉較顯著，白細胞數增加，嗜酸粒細胞增多，尾蚴膜反應、環卵沉淀試驗或大便孵化陽性。
2.絲蟲病 多數有既往發作史，白細胞和嗜酸粒細胞增多，無貧血和脾大，血微比蚴多為陽性。
3.黑熱病 有黑熱病流行區居住史。發熱一般不規則，后期可發展為全血細胞減少，有鼻出血或齒齦出血等癥，肝脾大，骨髓穿刺可查到利杜體。
4.阿米巴肝膿腫 肝臟明顯腫大和疼痛，無脾大，熱型不規則，白細胞顯著增多，以中性粒細胞為主，超聲波及X線檢查可發現膿腫。
5.傷寒 發熱呈稽留熱，有玫瑰疹、腹脹等胃腸道癥狀和其他全身中毒癥狀等。血、骨髓、大便等細菌培養和傷寒血清凝集反應陽性。
6.敗血癥 體溫不規則，白細胞及中性粒細胞顯著增多，一般可發現感染原因，血或骨髓細菌培養陽性。
7.布氏菌病 發熱呈周期性，一般癥狀不重。以后可見一系列神經癥狀，可進行皮內和血清學試驗。
8.鉤端螺旋體病 體溫多呈持續熱或弛張熱，有上眼結膜充血、腓腸肌痛、淋巴結腫痛、皮膚黏膜出血、肝功能損害和肺部癥狀等。可進行血清免疫學試驗和檢查鉤端螺旋體確診，青霉素有效。
9.急性腎盂腎炎 發熱不規則，有腰酸、尿頻、尿急及尿痛等。尿檢查見紅、白細胞及蛋白，細菌培養陽性。但無原發病瘧疾的臨床癥狀和病史,可資鑒別。
瘧疾腎病的并發癥
1.黑尿熱 這是惡性瘧病人突然發生的急性溶血，伴血紅蛋白尿和高熱的一種嚴重并發癥，多見于反復發作而不規則服用奎寧的惡性瘧病例。
2.瘧疾性腎病 以高血壓、蛋白尿、血尿和水腫為主要臨床表現，4種瘧疾均可并發此癥，但以三日瘧較多見。
瘧疾腎病的預防和治療方法
(預防)
1.積極治療傳染源。常用的藥物主要有羥基喹哌、乙胺嘧啶、磷酸咯啶等。另外常山、青蒿、柴胡等中藥治瘧的效果也很好。以上這些藥物要根據瘧原蟲的種類和病情的輕重由醫生來對癥使用，劑量和用法一般人不易掌握，千萬不要自己亂吃。除此之外，還要對患者進行休止期治療，即對上一年患過瘧疾的人，再用伯氨喹啉治療，給予8天劑，以防止復發。
2.徹底消滅按蚊。主要措施是搞好環境衛生，包括清除污水，改革稻田灌溉法，發展池塘、稻田養魚業，室內、畜棚經常噴灑殺蚊藥等。
3.搞好個人防護。包括搞好個人衛生，夏天不在室外露宿，睡覺時最好要掛蚊帳;白天外出，要在身體裸露部分涂些避蚊油膏等，以避免蚊叮。
4.提高人群抗病力 瘧疾疫苗接種有可能降低本病的發病率和病死率，但由于瘧原蟲抗原的多樣性，給疫苗研制帶來較大困難。目前研制的主要是子孢子蛋白和基因疫苗，尚未能供現場應用。
瘧疾疫苗、艾滋病疫苗與結核病疫苗已成為全球優先發展的三大疫苗。我國自主研制的“重組瘧疾疫苗”已獲得國家藥品監督局及世界衛生組織的批準，進入臨床試驗。化學藥物預防是目前較常應用的措施。對高瘧區的健康人群及外來人群可酌情選用。隨著各型瘧疾的有效預防和治療，瘧疾所致的腎損害將隨之得以控制。
(二)預后
1.一般病例(單純急性感染)的預后可因瘧原蟲種類和病人免疫狀態以及有無并發癥等而有很大差別，但在無嚴重合并癥的單純急性感染，不論間日瘧或惡性瘧病例，經過抗瘧藥治療后，一般均可安全而迅速的控制發作。
2.兇險型病例的預后 瘧疾兇險型發作主要見于無免疫力的惡性瘧病例，常見者為進入疫區的外來人口及高瘧區的兒童，在惡性瘧暴發流行時，當地各年齡居民均可發生。上述病例常因延誤診治而導致病例惡化。隨著醫學的發展及兇險型瘧疾認識和治療水平的不斷提高，某些原屬于兇險型瘧疾范圍的臨床表現，實際并不兇險，例如胃腸型瘧疾是兇險瘧疾中最常見的一種，但預后絕大多數良好。腦型瘧是兇險型瘧疾最常見的臨床表現，國外報道接受治療病人的病死率為22%。.瘧所致的急性腎損害，可隨原發病的變化而有不同的轉歸。
瘧疾腎病的西醫治療
瘧疾性腎病絕大多數是可預防的，治療則應以原發病為主。
1.氯喹 應用氯喹可控制瘧疾發作，口服首劑1.0g，第2～3天各服0.75g，總量為2.5g，需長期治療者，維持劑量≤0.25/d為宜。靜滴首劑1.5g，第2～3天各服0.5g。惡性瘧伴急性腎功能衰竭者，應在抗瘧治療的同時，使用低分子右旋糖酐、雙嘧達莫(潘生丁)或少量肝素，降低血液黏滯度，防止血栓形成。已發生急性腎功能衰竭者宜早期進行腹腔透析。
2.青蒿素(Artemisinin) 是我國自主研制的抗瘧疾藥物，是從中藥青蒿(菊科植物黃花蒿)中提取的一種倍半萜內酯藥物，屬高效、速效抗瘧藥。對各型瘧原蟲的紅細胞內期無性生殖裂殖體有迅速而強大的殺滅作用。與氯喹無交叉耐藥性。其作用與干擾原蟲的表膜-線粒體功能有關。該藥毒性低、安全，主要用于耐氯喹的惡性瘧患者，最大的不足是其復發率較高。首劑可口服1.0g，6～8h再服0.5g，第2天和第3天各0.5g，也可用其衍生物如蒿甲醚，肌內注射，首劑0.2g，第2～4天減半，總量0.6g，或青蒿琥酯(青蒿酯)，首劑0.2g，靜脈緩注，第2～3天各0.1g。
3.伯氨喹 能防止瘧疾復發及傳播。口服26.4mg/d(相當鹽基15mg)，連服14天，或口服39.6mg/d(相當鹽基22.5mg)，連服8天。服用該藥前3天，應先用氯喹。對G-6-PD缺乏的患者，應禁用伯氨喹等藥物，以防止出現黑尿熱，導致嚴重的腎損害。一旦發生黑尿熱，應改用氯喹或青蒿素、蒿甲醚。
4.瘧所致的急性腎損害，雖屬增殖性腎炎但對抗瘧治療有良好的反應。一般在抗瘧治療后1月左右，腎小球腎炎消退，尿液恢復正常。
但抗瘧治療終歸無法徹底消除腎損害。對高度選擇性蛋白尿的患者使用皮質激素有效，故對選擇性蛋白尿病人可采用皮質激素治療，部分病人病情可緩解;也有采用環磷酰胺或硫唑嘌呤治療獲得緩解的。而非選擇性蛋白尿患者對皮質激素效果不佳。
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