營養學/維生素B1缺乏病的病理與病理生理學

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臨床營養學

維生素B1缺乏病
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臨床營養學目錄

12.3.1　腳氣病的病理與病理生理學基礎

由于膳食中硫胺素缺乏等病因引起的腳氣病，有下述的病理特征。

（1）神經系統尤其是末梢神經受損嚴重，髓鞘退化及色素沉著。重者神經軸被破壞。以坐骨神經及其分支受累較為常見，并且出現較早。其他，前臂神經等亦可累及。

（2）心血管系統心臟擴張肥厚，尤以右側明顯。心肌水腫，其心肌纖維粗硬。血管充血，但組織結構正常。

（3）組織水腫及漿膜腔積液組織水腫多見于下肢。體腔漿液滲出，可見于心包腔、胸腔及腹腔。

（4）肌肉萎縮出現于受累神經支配的肌肉。鏡下可見肌纖維橫紋消失、混濁腫脹及脂肪變性。

前已提及硫胺素在腸道經粘膜吸收，通過酶的作用，磷酸化生成TPP，即輔羧化酶。它是丙酮酸氧化脫羧酶系的輔助因子；又是磷酸已糖氧化支路中轉羧乙醛酶的輔酶。因此組織中，特別是腦和心肌組織中葡萄糖和丙酮酸代謝必需有硫胺素參加。它的缺乏會引起腦和心肌組織變性。其機理是硫胺素缺乏使丙酮酸難于進入三羧酸循環而氧化，多量的丙酮酸滯留于血液中，使周圍小動脈擴張、阻力降低、靜脈回流量增加，因而使心臟排出量及心臟工作量均增加。乳酸鹽和丙酮酸鹽使心肌對氧的利用率降低，使其心臟功能逐漸衰竭。硫胺素至少對分解乙酰膽堿的膽堿酯有抑制作用。乙酰膽堿能增加腸蠕動。硫胺素缺乏時，膽堿酯酶活性增強，分解乙酰膽堿增多，故腸蠕動緩慢、腸壁松弛。乙酰膽堿又是神經傳導的介質，硫胺素缺乏，膽堿酯酶活性增強，分解介質多，也會影響神經的傳導。

菸酸在色氨酸合成的過程中，也必需有硫胺素的存在。因此，菸酸和硫胺素缺乏往往是同時存在的。

成年人根據不同系統癥狀占優勢的情況，腳氣病可分為神經型、心臟型、腦型和濕型。嬰兒腳氣病有其特征，又有嬰兒腳氣病之說。

12.3.2　與硫胺素缺乏有關的疾病的研究

硫胺素酶及抗硫胺素化合物的研究，使對硫胺素缺乏病有進一步的認識。

硫胺素酶：雖然魚是硫胺素較好的來源，但在吃魚多的泰國，硫胺素的缺乏病是廣泛存在的。其原因是吃魚的方法所致。他們吃魚方法不煮，加上發酵，結果由于硫胺素酶作用替換了硫胺素上的噻唑環的一半，致導硫胺素失去活性。

硫胺素拮抗物曾在硫胺素缺乏實驗中廣泛應用。這些拮抗物如圖12-1所示，有吡啶（代噻唑）硫胺素(pyrithiamin) 和羥基硫胺素（oxythiamin）。前者在噻唑環的位置上有一個吡啶環；后者則在吡啶環上的氨基被羧基所代替。經動物實驗表明，硫胺素缺乏及兩種硫胺素拮抗物對機體的影響列于表12-2。

從表12-2可知，吡啶硫胺素能穿透血腦屏障，進入腦組織中，使丙酮酸的氧化和脫酶活性降低而使中樞神經系統受到損傷。羧基硫胺素導致缺乏動物厭食、心臟損傷，心肌組織脫羧酶活性減弱。吡啶硫胺素的作用是抑制硫胺素形成TPP，特別是腦組織中。然而，羧基硫胺素焦磷酸鹽與TPP競爭，而成為酶的抑制劑，它在腦組織中作用小，這是由于它不能越過血腦屏障之故。

用上述兩種拮抗劑做動物實驗，結果表明：急性硫胺素缺乏，其變化有神經軸突出及髓鞘的改變，伴有三羧酸循環和五碳糖磷酸鹽通路的變化；然而慢性硫胺素胺素缺乏主要是髓鞘質退行性改變，以及僅伴有五碳糖道路的變化。

Barchi推斷“在硫胺素缺乏時神經病學的缺陷，除已知的硫胺素對中間代謝作為所需的酶的變化外，正如許多研究者提示的，在易受激動的膜的功能上，硫胺素的特殊作用是存在的”。Cooper研究了一種敏感的方法來檢測用35S標記的硫胺素的釋放，其研究顯示出硫胺素在軸膜和雪旺膜上均有存在。他提出TPP可能與轉移膜電位的產生有關系。

表12－2　硫胺素缺乏及硫胺素拮抗物（吡啶硫胺素和羥基硫胺素）對實驗動物的影響

影響			硫胺素缺乏	羧基硫胺素	吡啶硫胺素
厭食			++	+++	0
神經系統損傷			+	0	+++
穿透進入腦中				0	+
心臟擴大及心動過速			+	+	0
腎上腺皮質增大			+	+	0
血漿可的松增加			+	+	0
液體潴留			+	+	0
在組織中酶活性減低	丙酮酸脫氫酶	腦	+	0	+++
		心	+++	+++	++
		肝	+++	++	++
	2-氧代二酸脫氫酶	腦	0	0	++
		心	+++	++	+
		肝	++	0	0
血漿中丙酮酸增加			+	++	+
硫胺素磷酸轉移酶的抑制				+	+++
對焦磷酸的磷酸化作用				++	+
焦磷酸鹽與TPP競爭				++	+
組織硫胺素的減少			++	+	++
尿中硫胺素增加（+）/減少（-）			-	+	+++

乙醇中毒合并硫胺素缺乏：一品脫啤酒僅供一個中等勞動人的硫胺素需要量的2%，但烈性酒不含硫胺素。慢性乙醇中毒常損傷胃分泌和發生厭食。經口或胃腸外的乙醇給與將減少硫胺素的吸收，以及慢性乙醇中毒還損害小腸對硫胺素的運轉機能。乙醇亦能有損硫胺素的代謝，使肝臟中焦磷酸化酶受抑制和減少TPP的形成。歸納起來可知乙醇中毒合并腳氣病的病因：一是減少硫胺素的攝??；二是減少硫胺素從腸道的吸收；三是乙醇中毒產生肝硬變，由于肝硬變減少硫胺素儲存；四是抑制是硫胺素到焦磷酸硫胺素的形成。

丙酮酸脫氫酶缺乏癥（pyruvate decasboxylasedeficiency）：1968年Lonsdale描述一個兒童有小腦運動失調的間歇性發作及血和尿中乳酸、丙酮酸、丙氨酸的升高。還有人研究了相似的病例，用皮膚成纖維細胞培養研究丙酮酸氧化，可能是神經介質乙酰膽堿的合成酮酸的氧化脫羧作用缺乏。研究者提出小腦組織丙酮酸氧化，可能是神經介質乙酰膽堿的合成上有問題。

亞急性壞死性的腦脊髓病（Sub-acute necrotisingencephalomyelopathy,SNE）：該病與Wernicke腦病相似，其區別是SNE通常損傷黑質制裁及其底螺旋神經節，而不是乳頭體。然而Wernicke腦病則相反。SNE通常開始于2歲前，有衰弱，運動失調、視覺障礙、驚厥和周圍神經病。血中硫胺素的濃度及在腦組織中TPP的濃度正常的。普通的硫胺素治療是無效的。在腦組織中從二磷酸硫胺素合成為三磷酸硫胺素的ATP磷酸化轉移酶受到抑制。大量的硫胺素治療產生暫時性的治療作用。

支鏈酮尿或稱槭糖尿病（branched chain ketonurineor maplesyrup urine disease）:在1954年Menkes及同事們描述了一個家庭，前后出生六個嬰兒中有四個在第一周死亡。其癥狀有嘔吐、肌肉張力亢進以及尿中有奇特的槭糖氣味。支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）和它們的酮酸在尿中出現，同時血中濃度也增高。其尿中的特殊氣味是這些氨基酸的酮酸和它的羧基衍生物所形成的。支鏈氨基酸的酮酸的正常代謝是氧化脫酸，它是需要TPP參加反應，這與丙酮酸及α-酮戊二酸脫羧相似。但治療是困難的。

尸檢發現是髓鞘形成（mylination）有缺陷。在臨床上嬰兒出生時是正常的，但第一周末有進食不良、嘔吐及昏睡。進一步有驚厥和肌肉張力增強。治療困難點在于它需要喂養僅含有少量的三種支鏈氨基酸的膳食；這不象苯丙氨酸，它們不能從蛋白質水解液中容易地移除。所以制備一種適合的膳食比治療苯丙酮癥更困難。在一些病人中給予很大量的硫胺素（每天100mg）,使酶活性增加到適當水平以利于支鏈氨基酸的適當的攝入?？梢酝茰y這是屬于維生素先天代謝的缺陷。還有一些病人給與硫胺素也是沒有幫助的。