進行性骨干發(fā)育不良
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進行性骨干發(fā)育不良(progressive diaphysial dysplasia，PDD)又稱增殖性骨膜炎、對稱性硬化性厚骨癥、Engelmann病或Camurati-Engelmann病。本病由Camurati(1922)和Engelmann(1927)分別報道而得名，為常染色體顯性遺傳性骨病。本病以全身性對稱性骨發(fā)育異常為特點，表現(xiàn)為長管骨內(nèi)、外骨膜異常增生，致使骨皮質(zhì)增厚，骨干增粗和髓腔變窄，骨硬化基礎(chǔ)上，可見斑狀骨密度減低區(qū)。骨骺一般正常，但亦可受累，故有人主張稱PDD為進行性骨干-骨骺發(fā)育不良癥。長骨受累可造成患者運動障礙和骨痛。顱骨硬化可導(dǎo)致聽力、嗅覺減退或喪失。
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進行性骨干發(fā)育不良的病因
(一)發(fā)病原因
本病呈常染色顯性遺傳。致病基因位于染色體19q13，很可能位于19q13.1～13.3，標(biāo)記定位在此區(qū)的DL9S425(58.7cM，19q13.1)和DL9S900 (67.1cM，19q13.2)間，致病基因約位于32cM區(qū);并與DL9S 868(55.9cM，19q13.1)和DL9S57l(87.7cM，19q13.4)相鄰。
Makita等報道，PDD的表現(xiàn)型即使在同一家族中也存在明顯的異質(zhì)性，一家代的12例患者中，7例的臨床表現(xiàn)典型，另5例僅有骨骼的節(jié)段性病變或無癥狀性骨干硬化，這些病人的表現(xiàn)酷似Ribbing病(多發(fā)性骨干硬化癥)，并認(rèn)為PDD與Ribbing病是同一骨病的變異表現(xiàn)型。
(二)發(fā)病機制
進行性骨干發(fā)育不良變進展緩慢，主要累及四肢長骨，病損自骨干開始，順長骨之長軸向兩端發(fā)展，骨干膨大，呈梭形，骨皮質(zhì)增厚，表面不平。骨內(nèi)外膜下有新骨形成，與骨皮質(zhì)融合后，皮質(zhì)骨可呈層狀結(jié)構(gòu)。骨的外層膠原纖維排列紊亂，呈不成熟的交織骨。中層有骨小梁，膠原纖維如網(wǎng)狀形成板層骨。內(nèi)層為增厚的致密板層骨。骨小梁粗，排列紊亂，小梁間隙為纖維化的脂肪組織。成骨細(xì)胞可增多，活性增強，新骨生成，骨吸收與骨重建緩慢，髓腔變小伴纖維化。
進行性骨干發(fā)育不良的癥狀
1.癥狀 起病緩慢、隱匿，因四肢長骨受累，故常表現(xiàn)為肢體疼痛，肌無力。因大多數(shù)于嬰兒期發(fā)病，所以身體發(fā)育差，步行晚，步態(tài)不穩(wěn)，呈“鴨步”。消瘦、矮小，患者不能跳躍、奔跑。病變部位腫痛消退后，因骨質(zhì)增生出現(xiàn)局部膨隆，常累及雙側(cè)骨骼或先以一側(cè)開始，繼而波及對側(cè)。
Brat等報道1例成年輕型散發(fā)性PDD病變累及干骺端，但無癥狀。由于顱底骨硬化常致顱神經(jīng)孔狹窄，產(chǎn)生顱神經(jīng)壓迫癥狀，加上慢性顱內(nèi)高壓等原因，可產(chǎn)生聽力減退(80%)、視力障礙、視盤水腫、突眼、復(fù)視、面神經(jīng)麻痹等。偶可引起小腦性共濟失調(diào)，病情輕者可無癥狀。
本病一般呈進行性發(fā)展與惡化，但病程進展速度不一，無自愈可能。de Vits等報道1例PDD婦女，妊娠后骨痛、頭痛消失，并可停用糖皮質(zhì)固醇類藥物，原因未明。據(jù)分析，這可能與妊娠時體內(nèi)某些激素分泌或免疫調(diào)節(jié)功能變化有關(guān)，而分娩后6個月本病又復(fù)發(fā)加重。
2.體征 體格檢查可見下肢肌肉萎縮，皮下脂肪薄，下肢彎曲畸形，少數(shù)有膝外翻，頭顱大，前額突出，性發(fā)育遲緩。腰椎過度前突，杵狀指(趾)，貧血及智力低下等。個別病人眼底可見視盤水腫，顱內(nèi)壓增高。有些病人體格無異常，經(jīng)X線檢查才發(fā)現(xiàn)本病。
1.典型病例有肌無力、骨痛癥狀、矮小、消瘦身材。
2.X線示長骨內(nèi)、外膜增厚，骨髓腔變窄，骨骺及干骺端、關(guān)節(jié)面受累等表現(xiàn)。
3.血沉增快、貧血，ALP、骨鈣素、PICP增高，PTHH、CT及尿羥脯氨酸正常等可做出診斷。
進行性骨干發(fā)育不良的診斷
進行性骨干發(fā)育不良的檢查化驗
生化檢查：
1.血紅蛋白降低，血沉增快，血鈣、磷正常或低血鈣、高血磷，血PTH、CT正常，血ALP增高，血清骨鈣素(BGP)、Ⅰ型前膠原C端前肽(PICP)增高。
3.少數(shù)病人免疫球蛋白A、G、M增高，T淋巴亞群CD4+降低。
本病的生化指標(biāo)與骨病變有密切關(guān)系，測定骨代謝指標(biāo)可反映骨病變病情，其中Ⅰ型膠原N端前肽(NTX)、Ⅰ型前膠原C端肽(PINP)、骨鈣素(BGP)或骨源性ALP的意義較大。
X線檢查：
1.長管骨 骨內(nèi)、外骨膜骨化而附加于原皮質(zhì)表層，致使骨皮質(zhì)增厚、硬化，以骨干中段顯著，髓腔狹窄或完全消失，但可有斑片狀密度減低區(qū)，可見骨周圍軟組織萎縮。受累骨骼的發(fā)生頻率依次為脛骨、股骨、肱骨、尺骨、橈骨和腓骨。典型者為對稱分布，通常干骺受累較輕，偶爾累及骨骺。
2.短管骨 跖骨常受累，病變較輕，其病變形態(tài)與長骨相似，皮質(zhì)增厚，骨干增粗，雙側(cè)病變基本對稱。
3.顱骨 顱蓋骨肥厚，主要為內(nèi)、外板增厚硬化或板障狹窄、消失、顱底骨硬化、顱底神經(jīng)和血管通過的孔道狹窄。
4.其他骨骼 個別可見脊柱椎板較致密，亦可累及肋骨、鎖骨及骨盆。病變的主要表現(xiàn)是皮質(zhì)骨增厚、硬化。
進行性骨干發(fā)育不良的鑒別診斷
1.顱骨骨髓發(fā)育異常 出生后不久即逐漸出現(xiàn)頭大和面部畸形，同時有身材矮小和智力障礙。X線表現(xiàn)為廣泛和進行性的顱、面骨肥厚、硬化，管狀骨除有皮質(zhì)增厚、硬化外，尚伴有骨膨脹和構(gòu)塑障礙。本病為常染色體隱性遺傳。
2.石骨癥 為硬化增生性骨病，主要為長骨骨骺端的軟骨排列紊亂，骨基質(zhì)膠原成分減少，骨髓腔被骨化，無生化異常，病變常累及脊柱，而PDD雖主要為長管骨病變，但罕有骨骺端受累。骨髓腔變窄是由于骨髓纖維化所致。ALP增高，血沉增快等均可鑒別。
進行性骨干發(fā)育不良的并發(fā)癥
1.貧血 補充蛋白、維生素C，適當(dāng)補充B族維生素、鈣劑和鐵劑。
2.腦神經(jīng)受壓引起的耳聾，可行耳蝸移植，重建聽覺。由于顱內(nèi)壓增高，引起的視盤水腫的病人，可行顱內(nèi)減壓，降低顱內(nèi)壓改善視盤水腫。
進行性骨干發(fā)育不良的預(yù)防和治療方法
(一)治療
1.一般治療 包括加強營養(yǎng)和適當(dāng)運動。因患者多處于生長發(fā)育期間，病變影響到骨髓的造血，加之骨痛影響進食，故常有不同程度的貧血。需補充蛋白、維生素C，適當(dāng)補充B族維生素、鈣劑和鐵劑。
2.止痛 常用的藥物有以下幾種：
(1)解熱止痛劑：包括非特異性的消炎止痛藥吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔康(炎痛喜康)等、水楊酸類(阿司匹林、索米痛片、非那西丁等)。
(2)糖皮質(zhì)激素：治療PDD的作用有兩個方面：①抑制成骨細(xì)胞，減少骨髓腔的狹窄所造成的骨畸形而達(dá)到止痛目的。②血清免疫球蛋白及T淋巴細(xì)胞亞群CD4+增高，所以疼痛可能有免疫因素的參與。
絕大多數(shù)病人對糖皮質(zhì)類固醇類有一定療效。近期報道，有的患者在使用一般藥物或潑尼松治療無效時用地夫可特(deflazacort)1.2mg/(kg.d)12個月后疼痛消失，放射學(xué)亦有改善，且無明顯副作用。本藥為類固醇類新藥，其抗炎作用與潑尼松相似，但副作用明顯減少。
3.骨畸形及其他并發(fā)癥的處理 骨畸形嚴(yán)重者或影響功能可行截骨矯形術(shù)。由于顱神經(jīng)受壓引起的耳聾，可行耳蝸移植，重建聽覺。由于顱內(nèi)壓增高，引起的視盤水腫的病人，可行顱內(nèi)減壓(高滲葡萄糖40ml靜脈推注或25%甘露醇250ml靜脈滴注2～4次/d，加上酌情給予利尿劑可降低顱內(nèi)壓改善視盤水腫)。
(二)預(yù)后
治療中由于糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用而止痛，但利用放射學(xué)和閃爍掃描發(fā)現(xiàn)，可的松及其類似物雖能提高痛閾，減少疼痛，提高病人生活質(zhì)量，但并不能改善病變進展。
進行性骨干發(fā)育不良的護理
因骨痛而制動造成的肌萎縮，除每天堅持按摩、揉捏，活動關(guān)節(jié)和肌肉外，還可囑其做關(guān)節(jié)的屈曲運動和肌收縮運動，防止廢用性肌萎縮和營養(yǎng)缺乏造成的機體抵抗力下降。
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