高雪病
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高雪氏?。℅aucher′s disease）又稱葡糖腦苷脂沉積病（glucocerbroside lipidcsis）是因β-葡萄糖腦苷脂酶(β-glucocerehrosidase)減少或缺乏，使葡萄糖腦苷脂（glucocerbroside）不能分解成半乳糖腦苷脂或葡萄糖和N-?；?/a>鞘氨醇，因而葡萄糖腦苷脂在單核巨噬細胞系統(tǒng)各器官中大量沉積、引起組織細胞大量增殖。由于不同組織中酶活性不同可有不同臨床類型。本病為常染色體隱性遺傳，以猶太人中多見，約每 50人就有1人攜帶異常雜合子基因，故發(fā)病率較高，可達8.3/10萬。國內(nèi)已有不少報告。1982年楊氏綜合報道46例，北京兒童醫(yī)院30年共收治40例。
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診斷
根據(jù)肝、脾腫大或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、骨髓穿刺涂片以瑞氏染色找到高雪細胞，血清酸性磷酸酶增高即可診斷。高雪細胞體很大，直徑約20～80μm，多呈卵圓形，含有一個或數(shù)個偏心的胞核，核為圓形、橢圓形或不整形，染色質(zhì)很粗糙。胞漿量多，無空泡，呈淡藍色，顯示粗暗交織成網(wǎng)狀的條紋結(jié)構(gòu)，有如皺紋紙。電鏡檢查可見胞漿中有特異性的管狀的腦苷脂包涵體。糖原組織化學(xué)染色（PAS）和酸性磷酸酶染色呈強陽性，蘇丹黑染色陽性或弱陽性。與高雪細胞類似的細胞可見于白細胞大量迅速破壞的情況，如慢性粒細胞白血病的骨髓片中，偶見于血小板減少性紫癜的骨髓中。此非缺乏β-葡萄糖苷脂酶所致，而是由于血細胞大量破壞，紅細胞葡萄糖苷脂和乳糖基酰基鞘氨醇大量進入吞噬細胞中，超過了其水介糖脂類的能力，而致葡萄糖腦苷堆積。
腦電圖檢查可早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前即有廣泛的異常慢波等波型，對于神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前鑒別成人型與少年型可有幫助。
生化檢查?？梢娧逅嵝粤姿峄钚栽龈摺Ｓ行┎±?a href="/index.php?title=%E5%87%9D%E8%A1%80%E5%9B%A0%E5%AD%90%E5%87%8F%E5%B0%91&action=edit&redlink=1" class="new" title="凝血因子減少（尚未撰寫）" rel="nofollow">凝血因子減少，如因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ，巨大是Ⅸ因子減少更常見，此病血清鐵蛋白增高。組織和組織培養(yǎng)中的葡萄糖腦苷酶活性均降低。實驗室常用洗滌的靜脈血白細胞、血小板及體外培養(yǎng)的成纖維細胞測定其葡萄糖腦苷脂酶活性。大多數(shù)情況下，洗滌過的白細胞及體外培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞的葡萄糖腦苷脂酶活性，約為正常人的1/2～1/3。
高血氏病雜合子攜帶者的診斷有一定困難，因雜合子攜帶者的酶活性降低程度較輕，而正常人的酶活性又有較大的個體差異性。
宮內(nèi)診斷可用羊膜穿刺法檢查胎兒細胞培養(yǎng)提取物的葡萄糖苷脂酶活性，以鑒定胎兒是否為高雪氏病雜合子或純合子型。在作監(jiān)測時應(yīng)注意：①可疑胎兒的羊膜細胞與正常胎兒的羊膜細胞在相同條件下培養(yǎng)，然后取其提取物測定；②對比的兩種培養(yǎng)細胞應(yīng)培養(yǎng)相同的時間。此外，還可測皮膚纖維母細胞中的β-葡萄糖腦苷脂與半乳糖腦苷脂的比值做為診斷標準，正常值為0.16±0.08，Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02?！ ?/p>
治療措施
對Ⅱ型主要為對癥治療。Ⅲ型與Ⅰ型病兒由于脾臟極度腫大，繼發(fā)脾功能亢時，可做脾切除手術(shù)。術(shù)后癥狀可明顯好轉(zhuǎn)，但不能防止Ⅲ型神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生與發(fā)展。骨痛可用鎮(zhèn)痛劑，短期應(yīng)用強的松可使癥狀減輕。目前試用由人胎盤提取的β-葡萄糖腦苷酶靜脈注射，用藥后藥物迅速進入肝臟，使肝、紅細胞和血凍中的葡萄糖腦苷脂含量下降。北京市兒童醫(yī)院曾使用開卷有益國匹茲堡大學(xué)藥廠生產(chǎn)的β-葡萄糖腦苷酶治療2例Ⅲ型高雪氏病，開始給突擊量，以后用維持量，并根據(jù)酶的活性和臨床癥狀減少藥量和處延長間隔時間，其中1例β-葡萄糖腦苷酶活性提高3倍，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，身高增長，食欲改善，肝臟縮小。但此為替代療法，徹底治療有待基因治療或骨髓移植植入含有β-葡萄糖腦苷酶的細胞，尚待進一步觀察。
也有試用骨髓移植，植入含有β-葡萄糖腦苷酶的細胞，其療效也需進一步觀察?！ ?/p>
發(fā)病機理
本病由于β葡萄苷酶（β-glucosidase）缺乏，致使葡萄糖腦苷脂（gluccerebroside）蓄積在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核-巨噬細胞內(nèi)，而造成肝脾腫大、骨骼受累和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
葡萄糖腦苷脂是一種糖脂，溶解于水，是由長鏈的氨基乙醇神經(jīng)鞘氨醇（aminoalcohol sphingvside）和長鏈的脂肪酸在C2的部位相連，此種化合物稱為N-?；拾贝迹╟eramide），一個分子的葡萄糖由β糖苷鏈接于鞘氨醇的C1部位而合成。正常情況下葡萄糖苷脂經(jīng)β葡萄糖苷酶水解葡萄糖和N-?；拾贝?。
由于β葡萄糖苷酶缺乏，則葡萄糖腦苷脂蓄積。在巨噬細胞內(nèi)蓄積的腦苷脂來源于：①衰老紅細胞中的紅細胞糖苷脂（globoside），它是紅細胞糖脂中的主要成份；②衰老的白細胞和血小板中的主要糖脂-乳糖基酰鞘氨醇（ceramide lactoside）；③血型物質(zhì)中的鞘磷脂（Blood group glycosphingolipids）。腦中堆積葡萄糖腦苷脂來源于神經(jīng)節(jié)苷脂（Tanglioside）；此外，由于神經(jīng)鞘脂類是哺乳動物細胞膜的組成部分，因此蓄積的葡萄糖腦苷脂尚可來自體內(nèi)各種組織如肝、腎和肌肉組織等。
正常人每克脾組織（濕重）含葡萄糖腦苷脂60～280μg，病人的含量為3～40.5mg，高出正常近百倍，但其他中性鞘氨醇糖脂類和半乳糖腦苷脂（galactocerebroside）則含量正常。
臨床表現(xiàn)
由于酶缺乏的程度不同，癥狀可有較大差異；但同一家族中發(fā)病的都是相同的類型。根據(jù)各器官受累的程度發(fā)病的急緩，以及有無神經(jīng)系統(tǒng)受累，分類在型：①成人型或慢性型；②嬰兒型或急性型；③少年型或亞急性型。
1.Ⅰ型（慢性型） 起病緩，可見于任何年齡，以學(xué)齡兒童發(fā)病者最多，以往稱為成人型是不夠恰當?shù)摹４诵妥疃嘁?，楊氏統(tǒng)計的46例中，此型占15例。基β-葡萄糖苷酶的活力約相當于正常人的12～45%，發(fā)病早的具酶的活力相對地較低。
起病隱匿，病程緩慢，常以肝脾大和貧血就診。隨病情進展，可出現(xiàn)皮膚、眼和骨關(guān)節(jié)癥狀，但無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。按病情進展可分三期：①初期：一般狀況好，僅有脾腫大和輕度正色素貧血，生長發(fā)育接近正常。②中期：肝臟亦逐漸增大，但不如脾大明顯。淺表淋巴結(jié)多不腫大。隨著貧血的加重，面色逐漸蒼白。由于脾功能亢進，白細胞和血小板亦多減少，網(wǎng)絡(luò)紅細胞輕度增高。在暴露部位的皮膚呈現(xiàn)特殊的棕黃色。部分病人骨關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)較早，可有骨和關(guān)節(jié)隱痛。③晚期：各型癥狀逐漸加重，貧血顯著，白細胞與血小板明顯減少，粒細胞甚至可低至10000/L以下，常合并感染和有皮膚粘膜出血傾向。淋巴結(jié)亦可輕度腫大。若肝臟浸潤嚴重，可出現(xiàn)肝功能損害，甚至肝硬化，食道靜脈曲張和凝血因子的減低，尤其Ⅸ因子缺乏比較多見。骨和骨髓浸潤可致骨痛，關(guān)節(jié)腫痛，有時需與風濕性關(guān)節(jié)炎鑒別。Ⅹ線檢查可見髓腔增寬、普遍性骨質(zhì)疏松，并可見局限性骨質(zhì)破壞；典型所見是股骨遠端膨大，有如燒瓶樣，常合并股骨頸和脊椎壓縮性骨折。化骨核愈合較晚。兩眼球結(jié)膜出現(xiàn)對稱性棕黃色楔形斑塊，其底在角膜邊緣，尖端指向眼眥，先見于鼻側(cè)，后見于顳側(cè)，此征多只見于成年人，兒童較少見。此類患兒身高及體重多在正常低限。
2.Ⅱ型（急性型） 發(fā)病多在1歲以內(nèi)，可早在生后1～4周即出現(xiàn)癥狀。較慢性型少見，楊金氏總結(jié)46例中此型占9例。此型β葡萄糖苷酶的活力最低，幾乎不能測出。
此型腦組織中葡萄糖腦苷脂的量尚不清楚。正常情況下，腦組織中的腦苷脂幾乎都是半乳糖腦苷脂。用薄層色譜測定，證實病人腦組織中尤其是額葉中蓄積的腦苷脂很大部分是葡萄糖腦苷脂。曾有報道此類病人灰質(zhì)中的糖脂70%是葡萄糖腦苷脂，30%為半乳糖腦苷脂，而正常人腦灰質(zhì)中，100%皆為半乳糖腦苷脂，說明高雪氏?、蛐偷哪X組織中，至少是某些部位葡萄糖腦苷脂含量增高。
發(fā)病越早，病情進展越快。開始常出現(xiàn)消化不良癥狀，以后則導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩。除肝脾腫大和貧血外，主要是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如意識障礙、斜視、頸強直、角弓反張、四肢肌張力增強以及下肢呈剪刀樣交叉、牙關(guān)緊閉、咽下因難、喉喘鳴，亦可出現(xiàn)驚厥。肺內(nèi)大量高雪氏細胞浸潤，當病情嚴重時多有咳嗽，甚至出現(xiàn)呼吸困難和青紫。X線可見肺內(nèi)浸潤性病變，骨骼改變不明顯。
3.Ⅲ型（亞急性型） 可在嬰兒或兒童期發(fā)病，楊氏統(tǒng)計此型占9例。基β葡萄糖腦苷脂酶活力相當于正常人的13%～20%。
起病緩慢，以進行性肝脾腫大、輕至中度貧血為常見。多在10歲左右逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多有癲癇樣發(fā)作、斜視或水平注射注視困難和娃娃眼。腦電圖廣泛異常。病情進展時，四肢漸僵直，全身肌肉消耗萎縮，行走困難，語言障礙。北京兒童醫(yī)院曾見一家三個男孩，其中兩例雙胞胎同時發(fā)病，均于6歲行脾切除術(shù)，以后出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，第三個孩子以后也出現(xiàn)同樣的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，此型與Ⅱ型不同點除發(fā)病年齡外，一般無嚴重智力障礙，智商在70左右，以此與Ⅱ型鑒別。
晚期出現(xiàn)骨髓癥狀，偶見病理骨折，由于血小板減少，常有出血癥狀。
在楊氏分析的46例中有12例因診斷時年齡較小，尚未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，須追蹤觀察方可定型。
預(yù)后
Ⅱ型多發(fā)于發(fā)病1年內(nèi)死于繼發(fā)呼吸道感染，少數(shù)可存活2年以上。Ⅲ型在神經(jīng)系統(tǒng)狀出現(xiàn)后，逐漸消耗，并有運動障礙，多死于反復(fù)發(fā)作的繼發(fā)感染。Ⅰ型進展很慢，脾切除后可存活至正常人的年齡，智力完全正常。
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