小兒唐氏綜合征
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唐氏綜合征即21-三體綜合征(trisomy 21 syndrome)又稱先天愚型或Down綜合征，是由染色體異常（多了一條 21 號(hào)染色體）而導(dǎo)致的疾病。60%患兒在胎內(nèi)早期即夭折流產(chǎn)，存活者有明顯的智能落后、特殊面容、生長(zhǎng)發(fā)育障礙和多發(fā)畸形。
目錄 |
小兒唐氏綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
1866 年，Dr.John Langdon Down 第一次對(duì)唐氏綜合癥的典型體征包括這類患兒具有相似的面部特征進(jìn)行完整的描述并發(fā)表，因此，這一綜合癥以其名字命名為唐氏綜合癥（Down綜合癥）。 1959 年，證實(shí)了唐氏綜合癥是由染色體異常（多了一條 21 號(hào)染色體）而導(dǎo)致的。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，唐氏綜合征發(fā)生率與母親懷孕年齡有相關(guān)，系21號(hào)染色體的異常，有三體，易位及嵌合3種類型。母齡高，卵子老化是發(fā)生不分離的重要原因。
(二)發(fā)病機(jī)制
父母生殖細(xì)胞減數(shù)分裂期21號(hào)染色體的不分離，導(dǎo)致三體型（患兒具三條21號(hào)染色體）。其發(fā)生機(jī)制系因親代(多數(shù)為母方)的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)，染色體不分離所致。研究表明，孕婦年齡越大（高危孕婦），唐氏綜合征發(fā)生的可能性越大。但不是說(shuō)，高危孕婦的胎兒就一定是唐氏寶寶；低危孕婦的胎兒必不是唐氏寶寶。在對(duì)正常二倍體父母屢生21-三體兒的家族研究中發(fā)現(xiàn)，父母生殖細(xì)胞存在的嵌合21-三體細(xì)胞系及母源21號(hào)染色體的單親二體也是發(fā)生21-三體的原因。易位型可由父母之一為21號(hào)染色體平衡易位攜帶者遺傳而來(lái)。除有染色體易位外，雙親外周血淋巴細(xì)胞核型大都正常。產(chǎn)生唐氏綜合征表型特征的21號(hào)染色體的關(guān)鍵部位是21q22.1～q22.2，不包括這一區(qū)帶的21部分三體均不呈現(xiàn)Down綜合征。
小兒唐氏綜合征的癥狀
【臨床診斷】
特征：（1）患兒具明顯的特殊面容體征：眼距寬，鼻根低平，眼裂小，眼外側(cè)上斜，有內(nèi)眥贅皮，外耳小，舌胖，常伸出口外，流涎多。身材矮小，頭圍小于正常，頭前、后徑短，枕部平呈扁頭。頸短、皮膚寬松。骨齡常落后于年齡，出牙延遲且常錯(cuò)位。頭發(fā)細(xì)軟而較少。發(fā)旋多居中，前囟閉合晚，頂枕中線可有第三囟門。四肢短，由于韌帶松弛，關(guān)節(jié)可過(guò)度彎曲，手指粗短，小指中節(jié)骨發(fā)育不良使小指向內(nèi)彎曲，指骨短，手掌三叉點(diǎn)向遠(yuǎn)端移位，常見(jiàn)通貫掌紋、草鞋足， 拇趾球部約半數(shù)患兒呈弓型皮紋。（2）常呈現(xiàn)嗜睡和喂養(yǎng)困難，其智能低下表現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸明顯，智商約25～50，動(dòng)作發(fā)育和性發(fā)育都延遲。（3）男性唐氏嬰兒長(zhǎng)大至青春期，也不會(huì)有生育能力。而女性唐氏嬰兒長(zhǎng)大后有月經(jīng)，并且有可能生育。（4）患兒常伴有先天性心臟病等其他畸形，因免疫功能低下，易患各種感染，白血病的發(fā)生率比一般增高10～30倍。如存活至成人期，則常在30歲以后即出現(xiàn)老年性癡呆癥狀。
【實(shí)驗(yàn)室診斷】
染色體核型分析和FISH技術(shù)：該病的特殊面容、手的特點(diǎn)和智能低下雖然能為臨床診斷提供重要線索，但是診斷的建立必須有賴于染色體核型分析，因此染色體核型分析和FISH技術(shù)是唐氏綜合征的主要實(shí)驗(yàn)室檢查技術(shù)。這兩項(xiàng)檢查還對(duì)唐氏綜合征嵌合型的預(yù)后估計(jì)有積極意義，由于嵌合畸形患兒的表型差異懸殊，可從正常或接近正常到典型的臨床表現(xiàn)，他們的預(yù)后主要取決于患兒體細(xì)胞中正常細(xì)胞株所占的百分比率。因此了解嵌合型患兒體細(xì)胞中正常核型細(xì)胞與21-三體核型細(xì)胞的比例，可以根據(jù)其具體情況指導(dǎo)患兒的家庭及社會(huì)對(duì)其進(jìn)行教育。
小兒唐氏綜合征的診斷
小兒唐氏綜合征的檢查化驗(yàn)
1.對(duì)外周血細(xì)胞染色體核型分析：細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在21號(hào)染色體長(zhǎng)臂21q22區(qū)帶為三體時(shí)，該個(gè)體具有完全類似唐氏綜合征的臨床表現(xiàn)，相反，該區(qū)帶為非三體的個(gè)體則無(wú)此典型癥狀。由此推論，21q22區(qū)可能是唐氏綜合征的基因關(guān)鍵區(qū)帶，又稱為唐氏綜合征區(qū)。按染色體核型分析可將唐氏綜合征患兒分為3型：
(1)標(biāo)準(zhǔn)型：占全部病例的95%。患兒體細(xì)胞染色體為47條，有一個(gè)額外的21號(hào)染色體，核型為47，XX(或XY)，+21。
(2)易位型：約占2.5%～5%，患兒的染色體總數(shù)為46條，多為羅伯遜易位(Robertsonian translocation)，是指發(fā)生在近端著絲粒染色體的一種相互易位，多為D/G易位，D組中以14號(hào)染色體為主，即核型為46，XX(或XY)，-14，+t(14q21q);少數(shù)為15號(hào)染色體易位，這種易位型患兒約半數(shù)為遺傳性，即親代中有平衡易位染色體攜帶者。另一種為G/G易位，較少見(jiàn)，是由于G組中2個(gè)號(hào)染色體發(fā)生著絲粒融合，形成等臂染色體t(21q21q)，或1個(gè)號(hào)易位到1個(gè)號(hào)染色體上。
(3)嵌合體型：約占本癥的2%～4%，患兒體內(nèi)有2種或者2種以上細(xì)胞株(以2種為多見(jiàn))，一株正常，另一株為21-三體細(xì)胞，臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與正常細(xì)胞所占百分比有關(guān)，可以從接近正常到典型表型，21-三體細(xì)胞株比例越高，智力落后及畸形的程度越重。
2.羊水細(xì)胞染色體檢查：羊水細(xì)胞染色體檢查是唐氏綜合征產(chǎn)前診斷的一種有效方法，唐氏篩查結(jié)果為“高危”的孕婦需要確診胎兒是否為唐氏綜合癥患兒。目前產(chǎn)前診斷最常用的技術(shù)是羊膜腔穿刺技術(shù)，即在B超指引下，將針通過(guò)孕婦腹部刺入羊水中，抽取羊水，對(duì)胎兒細(xì)胞進(jìn)行染色體分析。適宜孕16～20周的孕婦。除羊膜腔穿刺術(shù)外，進(jìn)行產(chǎn)前診斷的技術(shù)還有絨毛活檢、胎兒臍靜脈穿刺、 胎兒鏡檢查等。常見(jiàn)核型與外周血細(xì)胞染色體核型相同。
3.熒光原位雜交 以21號(hào)染色體的相應(yīng)部位序列作探針，與外周血中的淋巴細(xì)胞或羊水細(xì)胞進(jìn)行雜交，唐氏綜合征患者的細(xì)胞中可呈現(xiàn)3個(gè)號(hào)染色體的熒光信號(hào)。若選擇唐氏綜合征核心區(qū)的特異序列作為探針，進(jìn)行FISH雜交分析，可以對(duì)21號(hào)染色體的異常部位進(jìn)行精確定位，提高檢測(cè)21號(hào)染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常的精確性。
4.產(chǎn)前篩查血清標(biāo)志物 采用測(cè)定孕婦血清絨毛膜促性腺激素(HCG)、甲胎蛋白(AFP)、游離雌三醇(FE3)進(jìn)行唐氏綜合征篩查的探索已有多年，這是一種懷孕中期指標(biāo)(13周以后)，根據(jù)這3項(xiàng)(也可測(cè)定HCG和AFP兩項(xiàng))血清學(xué)指標(biāo)以及孕婦年齡、體重來(lái)推算懷有唐氏綜合征患兒的風(fēng)險(xiǎn)率，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)率的高低再進(jìn)一步進(jìn)行確診檢查。采用這一方法可以檢出大約60%的唐氏綜合征胎兒。近年發(fā)現(xiàn)的妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)的診斷價(jià)值日益受到重視。PAPP-A為胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，早期懷唐氏綜合征胎兒的孕婦血清水平明顯降低，推測(cè)可能與滋養(yǎng)層細(xì)胞功能降低有關(guān)。這是一種懷孕早期篩查指標(biāo)，適用于懷孕8～14周孕婦篩查。采用PAPP-A、HCG、AFP等指標(biāo)篩查不僅可篩查出唐氏綜合征，還可檢出18-三體綜合征、先天性神經(jīng)管缺陷、先天性腹壁缺損等其他先天異常。此外，通過(guò)B超測(cè)量胎兒頸項(xiàng)皮膚厚度也是診斷唐氏綜合征的重要指標(biāo)。因此，對(duì)懷孕早、中期的孕婦開(kāi)展唐氏綜合征篩查，及早采取積極預(yù)防措施，對(duì)保證婦幼健康水平有一定意義。
5.可常規(guī)做X線片、超聲、心電圖、腦電圖等檢查，部分患兒可發(fā)現(xiàn)先天性心臟病，骨齡落后，腦電圖異常等改變。
小兒唐氏綜合征的鑒別診斷
本病應(yīng)與先天性甲狀腺功能減低癥鑒別。其是由于患兒甲狀腺先天性缺陷或因母孕期飲食中缺碘所致，前者稱散發(fā)性甲狀腺功能減低癥，后者稱地方性甲狀腺功能減低癥。其主要臨床表現(xiàn)為體格和智能發(fā)育障礙。是小兒常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病。在出生后即可有嗜睡、哭聲嘶啞、喂養(yǎng)困難、腹脹、便秘等癥狀，舌大而厚，但無(wú)本癥的特殊面容。主要原因是甲狀腺不發(fā)育或發(fā)育不全，可能與體內(nèi)存在抑制甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)的免疫球蛋白有關(guān)；其次為甲狀腺素合成途徑中酶缺陷（為常染色體隱性遺傳病）；促甲狀腺激素缺陷與甲狀腺或靶器官反應(yīng)低下所致者少見(jiàn)。目前繼發(fā)感染致甲狀腺功能低下者增多。可檢測(cè)血清TSH、T4和染色體核型分析進(jìn)行鑒別。
小兒唐氏綜合征的并發(fā)癥
（1） 先天性心臟病：先天性畸形中最常見(jiàn)的一類。輕者無(wú)癥狀，查體時(shí)發(fā)現(xiàn)，重者可有活動(dòng)后呼吸困難、紫紺、暈厥等，年長(zhǎng)兒可有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。患此病幾率高達(dá)40%，尤其是心內(nèi)膜不全比例較高，通常如果不進(jìn)行早期治療會(huì)有致命危險(xiǎn)。
（2）消化器官畸形： 如先天性食道閉鎖癥（先天性食道閉鎖的胎兒在宮內(nèi)不能吞咽羊水，因此常有羊水過(guò)多，約半數(shù)先天性食道閉鎖的患兒同時(shí)伴有其他先天畸形），十二指腸狹窄（臨床以嘔吐為主要癥狀，多在出生后4天～1個(gè)月發(fā)生，每天只嘔1～2次，也可數(shù)周數(shù)月不嘔吐。嘔吐物多含膽汁，很少含血液。大便次數(shù)和性質(zhì)均可正常，當(dāng)嘔吐嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)中或重度便秘。上腹脹輕重不等，重者可見(jiàn)胃蠕動(dòng)波，有振水聲），鎖肛（直腸下端與外界不相連接）等。
（3）白內(nèi)障： 視物模糊，可有怕光、看物體顏色較暗或呈黃色，甚至復(fù)視（雙影）及看物體變形等癥狀。患病率為2%。
（4）急性白血病： 比一般增高10～30倍。患病率為1% 。
（5）此外，因免疫功能低下，易患各種感染（浸出性中耳炎： 容易在內(nèi)耳積蓄液體引發(fā)耳炎，影響聽(tīng)覺(jué)），尚可見(jiàn)伴發(fā)眼異常（由角膜，水晶體異常引發(fā)近視，遠(yuǎn)視，散光等）、眼震、氣管食管瘺、臍疝、十二指腸閉鎖，甲狀腺病等，偶見(jiàn)癲癇發(fā)作、一時(shí)性骨髓異常增生癥。環(huán)軸間接不穩(wěn)定性，患病率2-3%。男性常為隱睪。
小兒唐氏綜合征的預(yù)防和治療方法
(一)預(yù)防
目前尚無(wú)有效治療方法。最好手段是在孕媽媽生產(chǎn)前終止妊娠。
孕婦產(chǎn)前預(yù)防：
1.遺傳咨詢：孕婦年齡愈大，風(fēng)險(xiǎn)率愈高。標(biāo)準(zhǔn)型唐氏綜合征的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率為1%。易位型患兒的雙親應(yīng)進(jìn)行核型分析，以便發(fā)現(xiàn)平衡易位攜帶者：如母方為D/G易位，則每一胎都有10%的風(fēng)險(xiǎn)率;如父方為D/G易位，則風(fēng)險(xiǎn)率為4%。絕大多數(shù)G/G易位病例均為散發(fā)，父母親核型大多正常，但亦有發(fā)現(xiàn)21/21易位攜帶者，其下一代100%罹患本病。
2.產(chǎn)前診斷：是防止唐氏綜合征患兒出生的有效措施。已有該病生育史的夫婦再次生育時(shí)應(yīng)作產(chǎn)前診斷，即染色體核型分析，取樣包括孕中期羊膜腔穿刺作羊水細(xì)胞、孕中期胚胎絨毛細(xì)胞和孕中期臍帶血淋巴細(xì)胞等分析。產(chǎn)前篩查血清標(biāo)志物HCG、AFP測(cè)定有一定臨床意義，因?yàn)樗軌驕p少羊膜穿刺進(jìn)行產(chǎn)前診斷的盲目性，提示高危孕婦群的存在，使這些孕婦得以作進(jìn)一步的產(chǎn)前檢查和咨詢，最大限度地防止唐氏綜合征患兒的出生。
（二）治療
由于患兒免疫力低下，宜注意預(yù)防感染。如伴有先天性心臟病、胃腸道或其他畸形，可考慮手術(shù)矯治。
（三）預(yù)后
嬰幼兒時(shí)期常反復(fù)患呼吸道感染，伴有先心者常因此早期死亡。肌張力隨年齡增長(zhǎng)逐漸改善，而生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)度與正常兒差距逐漸加大。15歲時(shí)已停止長(zhǎng)高，身材矮，智商低，嵌合型者可達(dá)50%以上。嬰兒時(shí)期表現(xiàn)為“乖孩子”，兒童時(shí)期情緒多表現(xiàn)愉快，對(duì)人親切，但情感調(diào)控能力差，波動(dòng)較大，有時(shí)相當(dāng)固執(zhí)和調(diào)皮。要采用綜合措施，包括醫(yī)療和社會(huì)服務(wù)，對(duì)患者以進(jìn)行長(zhǎng)期耐心的教育和訓(xùn)練，對(duì)弱智兒進(jìn)行預(yù)備教育以使其能過(guò)渡到普通學(xué)校上學(xué)，訓(xùn)練弱智兒掌握一定的工作技能。耐心地教育和訓(xùn)練，在監(jiān)護(hù)下，生活多可自理，甚至可做較簡(jiǎn)單的社會(huì)工作而自食其力。家長(zhǎng)和學(xué)校應(yīng)幫助孩子克服行為問(wèn)題，社會(huì)應(yīng)對(duì)殘疾兒的父母給予道義上的支持。
小兒唐氏綜合征的護(hù)理
唐氏綜合癥是第一個(gè)混合有精神發(fā)育遲滯的綜合癥之一。考古學(xué)家曾經(jīng)挖掘出一個(gè) 7 世紀(jì)、有典型唐氏綜合癥的體征的顱骨。在 16 世紀(jì)的一些素描畫(huà)中也可見(jiàn)到某些具有唐氏綜合癥樣面容的兒童。這說(shuō)明古代人對(duì)唐氏綜合癥的臨床表現(xiàn)已經(jīng)有相當(dāng)?shù)恼J(rèn)識(shí)。但是，由于此病是染色體異常引起的的疾病，目前醫(yī)學(xué)界尚無(wú)有效的治療手段。只有通過(guò)孕前檢查，預(yù)防唐氏患兒的出世。對(duì)于已經(jīng)出世的唐氏患兒，由于常伴有智力障礙、發(fā)育遲緩，家長(zhǎng)和學(xué)校應(yīng)幫助孩子克服行為問(wèn)題，社會(huì)應(yīng)對(duì)殘疾兒的父母給予道義上的支持，不得歧視唐氏患兒。
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