急性雜合性白血病
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急性雜合性白血病(hybrid acute leukemia，HAL)又稱急性混合細(xì)胞白血病(acute mixed leukemia)，是一種髓細(xì)胞系和淋巴細(xì)胞系共同受累且達(dá)到一定積分的急性白血病。
目錄 |
急性雜合性白血病的病因
(一)發(fā)病原因
人類白血病的確切病因至今未明。許多因素被認(rèn)為和白血病發(fā)生有關(guān)。病毒可能是主要因素，此外尚有電離輻射、化學(xué)毒物或藥物、遺傳因素等。
1.病毒 已證實(shí)雞、小鼠、貓、牛和長臂猿等動(dòng)物的自發(fā)性白血病組織中可分離出白血病病毒，為一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在電鏡下大多呈C型。人類白血病的病毒病因研究已有數(shù)十年歷史，但至今只有成人T細(xì)胞白血病肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先報(bào)道成人T細(xì)胞白血病或淋巴瘤(ATL)，以后的流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在日本西南部、加勒比海區(qū)域及中部非洲為高發(fā)流行區(qū)。1980年在ATL細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)ATL相關(guān)抗原，并在電鏡下發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒。美國Gallo和日本的日昭賴夫分別從病人培養(yǎng)細(xì)胞株中分離出C形反轉(zhuǎn)錄RNA病毒，分別命名為HTLV-Ⅰ和ATLV，以后證實(shí)二者是一致的。這是對人類白血病病毒病因研究的重大貢獻(xiàn)。ATL高發(fā)區(qū)也是HTLV-Ⅰ感染的高發(fā)區(qū)。HTLV-Ⅰ具有傳染性，可通過乳汁母嬰傳播，通過性交和輸血傳播。其他病毒如HTLV-Ⅱ和毛細(xì)胞白血病，EB病毒和ALL-L3亞型的關(guān)系尚未完全肯定。其他類型白血病尚無法證實(shí)其病毒病因，并不具有傳染性。
2.電離輻射 電離輻射有致白血病作用，其作用與放射劑量大小和照射部位有關(guān)。一次大劑量或多次小劑量照射均有致白血病作用。全身照射，特別是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后數(shù)月仍可觀察到染色體的斷裂和畸變。1945年日本廣島和長崎遭原子彈襲擊后幸存者中發(fā)生白血病數(shù)較未輻射地區(qū)高30倍和17倍。放射治療強(qiáng)直性脊柱炎和32P治療真性紅細(xì)胞增多癥，白血病發(fā)生率均較對照組為高。據(jù)我國1950～1980年調(diào)查，臨床X線工作者白血病發(fā)病率9.61/10萬(標(biāo)化率9.67/10萬)，而其他醫(yī)務(wù)人員為2.74/10萬(標(biāo)化率2.77/10萬)。放射可誘發(fā)急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和慢性粒細(xì)胞白血病(CML)，并且發(fā)病前常有一段骨髓抑制期，其潛伏期為2～16年。診斷性照射是否會(huì)致白血病尚無確切的根據(jù)，但孕婦胎內(nèi)照射可增加出生后嬰兒發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性。
3.化學(xué)物質(zhì) 苯致白血病作用比較肯定。苯急性白血病以急粒和紅白血病為
主。苯致慢性白血病主要為CML。烷化劑和細(xì)胞毒藥物可致繼發(fā)性白血病也較肯定。多數(shù)繼發(fā)性白血病是發(fā)生在原有淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤和易產(chǎn)生免疫缺陷的惡性腫瘤經(jīng)長期烷化劑治療后發(fā)生，發(fā)病間隔2～8年。化療引起的繼發(fā)性白血病以ANLL為主，且發(fā)病前常有一個(gè)全血細(xì)胞減少期。近年來國內(nèi)陸續(xù)報(bào)道乙雙嗎啉致繼發(fā)性白血病近百例，該藥用于治療銀屑病，是一種極強(qiáng)的致染色體畸變物質(zhì)，服乙雙嗎啉后1～7年發(fā)生白血病。
4.遺傳因素 某些白血病發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。單卵雙胎如一人患白血病，另一人患白血病的機(jī)會(huì)為20%。家族性白血病占白血病例總數(shù)0.7%，偶見先天性白血病。某些遺傳性疾病常伴較高的白血病發(fā)病率，包括Down、Bloom、Klinefelter、Fanconi和Wiskott-Aldrich綜合征等，如Down綜合征，急性白血病發(fā)生率比一般人群高20倍。上述多數(shù)遺傳性疾患具有染色體畸變和斷裂，但極大多數(shù)白血病不是遺傳性疾病。
(二)發(fā)病機(jī)制
綜合以往研究資料，與AML或ALL發(fā)病機(jī)制不同之處在于：①系早期造血細(xì)胞惡性變所致，因本病患者造血干、祖細(xì)胞標(biāo)志性抗原CD34高表達(dá);部分患者因髓性白血病細(xì)胞存在TdT，一種來源于B、T和白血病淋巴細(xì)胞的核苷酶，表明患者可能存在含早期分化相關(guān)抗原的多能干細(xì)胞受累;②因某些內(nèi)在或外在因素導(dǎo)致細(xì)胞分化異常而發(fā)生髓系或淋系系列轉(zhuǎn)化。
急性雜合性白血病的癥狀
本病各年齡組均可發(fā)病，具有貧血、出血、感染及浸潤等白血病常見臨床特征，但與AML或ALL相比，以下表現(xiàn)更為突出：①發(fā)病時(shí)白細(xì)胞增高者較多，高白細(xì)胞綜合征較易見;②髓外浸潤表現(xiàn)明顯，如睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，肝、脾、淋巴結(jié)腫大者較多見;③多種標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效，復(fù)發(fā)率高，療效差。
1.診斷標(biāo)準(zhǔn) 1987年Gale和Ben-Bassat提出了HAL診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要是使用細(xì)胞化學(xué)、形態(tài)學(xué)(Auers小體)、免疫學(xué)及免疫球蛋白重鏈基因重排和T細(xì)胞受體基因重排等技術(shù)。近來國內(nèi)外均采用白血病免疫學(xué)特征歐洲協(xié)作組(European group of immunological characterization of leukemia，EGIL)1994年制定的HAL診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷雙表型必須有一個(gè)細(xì)胞同時(shí)表達(dá)髓系及淋系標(biāo)志。
需指出的是，僅異常表達(dá)個(gè)別、次要、非本系列相關(guān)抗原者不能診斷HAL，而應(yīng)診斷為伴有淋巴細(xì)胞系相關(guān)抗原陽性的急性髓系白血病(Ly AML)或伴髓系相關(guān)抗原陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病(MY ALL)。
2.HAL分型 HAL分類尚未統(tǒng)一，目前可根據(jù)受累細(xì)胞來源與免疫表達(dá)不同分為4種不同類型：
(1)雙表型(biphentypic)：白血病細(xì)胞較均一，患者白血病細(xì)胞同時(shí)表達(dá)髓細(xì)胞系和淋巴細(xì)胞系特征，即單個(gè)白血病細(xì)胞同時(shí)表達(dá)髓系和淋巴細(xì)胞系組織化學(xué)及免疫標(biāo)記特征，且細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10%。
(2)雙克隆型(biclonic)亦稱雙細(xì)胞系型(bilineal)：白血病細(xì)胞具有不均一性，其中一部分白血病細(xì)胞表達(dá)髓系特征，另一部分則表達(dá)淋系特征，二類細(xì)胞分別來源于各自多能干細(xì)胞。需限定只有當(dāng)二類細(xì)胞并存，或在半年內(nèi)相繼發(fā)生，方屬此型。
(3)雙系列型(bilined)：與雙克隆型類似，但這兩類細(xì)胞來源于同一多能干細(xì)胞。
(4)系列轉(zhuǎn)變型(1ineal switch)：指白血病細(xì)胞由一種表現(xiàn)型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪槐憩F(xiàn)型(病程多在半年以上發(fā)生轉(zhuǎn)變)。白血病化療可能是導(dǎo)致系列轉(zhuǎn)化(如淋系→髓系，或髓系→淋系)最重要因素之一。
急性雜合性白血病的診斷
急性雜合性白血病的檢查化驗(yàn)
1.外周血 血紅蛋白下降明顯，多為中～重度，白細(xì)胞增高者(WBC>10×109/L)較多見，多數(shù)患者發(fā)病時(shí)可見血小板減少。血涂片可見白血病細(xì)胞較均一，類似于AML或ALL。原始和幼稚細(xì)胞形態(tài)特征：白血病細(xì)胞亦可不均一，即外周血視野分別存在粒細(xì)胞樣和淋巴細(xì)胞樣原始及幼稚細(xì)胞。
2.骨髓象及化學(xué)染色特征 根據(jù)形態(tài)學(xué)及細(xì)胞化學(xué)染色常將本病診斷為AML或ALL。文獻(xiàn)曾報(bào)道18例HAL患者，根據(jù)FAB分型標(biāo)準(zhǔn)，其中9例診斷為AML(M1，1例;M2，4例;M4，1例;M5，3例)，另9例則診斷為ALL(L1，3例和L2，6例)。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)，白血病細(xì)胞可為均一性或不均一性，呈現(xiàn)髓系和(或)淋系特征，部分病例可見Auers小體。國內(nèi)曾報(bào)道5例HAL患者，其化學(xué)染色特征為：4例POX陽性，1例陰性;5例PAS均有不同程度陽性;4例NAS-D-AE陽性，加NaF后1例被抑制，該4例同時(shí)查NAS-D-CE，僅1例陽性。
3.細(xì)胞免疫標(biāo)記 可采用免疫組化和流式細(xì)胞儀檢測。迄今，流式細(xì)胞術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床以檢測HAL的免疫標(biāo)記。如T淋巴細(xì)胞以CD3最為特異，特別是胞質(zhì)CyCD3先于膜表達(dá)(MCD3);CyCD22現(xiàn)認(rèn)為是B-ALL最敏感的標(biāo)志，在AML均未見CyCD22表達(dá)。近來發(fā)現(xiàn)CD20是B-ALL較可靠的表達(dá)之一，而抗MPO則是髓系最可靠的標(biāo)志之一，此外，CD13和CD33也是粒細(xì)胞系一線診斷標(biāo)志。
4.細(xì)胞遺傳學(xué) 本病細(xì)胞遺傳學(xué)變化較為復(fù)雜，較常出現(xiàn)的染色體改變有：t(9;22)、-5/5q-、inv(16)、11q23、t(8;21)等。Cuneo等回顧性分析HAL染色體變異資料，發(fā)現(xiàn)t(15;17)、inv(16)及-5/5q-和/或-7/7g-常見于含T淋巴細(xì)胞特征的AML，T(8;21)(q22;q22)、t(q;22)及11q23重排多見于含B淋巴細(xì)胞特征的AML，而t(9;22)、tllq23和14q32(無免疫球蛋白重鏈基因重排)則見于含髓系標(biāo)志的ALL。
根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇胸片、CT、MRI、B超、心電圖等檢查。
急性雜合性白血病的鑒別診斷
主要是根據(jù)細(xì)胞免疫標(biāo)記及基因分型來加以鑒別。
急性雜合性白血病的并發(fā)癥
1.感染、發(fā)熱是常見的并發(fā)癥 可以出現(xiàn)肺部感染、皮膚、黏膜感染等。
2.并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高，顱內(nèi)出血，腦實(shí)質(zhì)受壓及腦神經(jīng)麻痹。
3.并發(fā)睪丸白血病 可表現(xiàn)為無痛性腫大、局部變硬、可呈結(jié)節(jié)狀、陰囊皮膚色澤改變等。
4.此類型白血病白細(xì)胞增高者多，易合并高細(xì)胞綜合征。
急性雜合性白血病的西醫(yī)治療
(一)治療
1.加強(qiáng)支持療法 輸血、血小板、應(yīng)用細(xì)胞因子、抗感染。
2.DAPTO方案誘導(dǎo)治療。
3.DA方案。
4.采用難治和復(fù)發(fā)的AL的治療方案。
5.骨髓移植。
(二)預(yù)后
HAL預(yù)后不佳可能與免疫標(biāo)記有一定的關(guān)系，資料表明，伴低分化細(xì)胞相關(guān)抗原CD34、HCL或CD7表達(dá)者對治療反應(yīng)差，含CD4 患者預(yù)后亦較差，同時(shí)CD14 和CD7 同時(shí)出現(xiàn)者預(yù)后更差，近來研究表明，HCL染色體對預(yù)后有較大的影響。如有pH染色體，11q23重排及+13者，均預(yù)后不良，而t(4;11)則被認(rèn)為與白血病細(xì)胞，脾大及預(yù)后不良有關(guān)。
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