抗心磷脂抗體
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抗心磷脂抗體（anticardiolipin，ACA）是一種以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體。常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及其他自身免疫性疾病。該抗體與血栓形成、血小板、自然流產(chǎn)或?qū)m內(nèi)死胎關(guān)系密切。自1983年Harris等建立了測ACA的方法以來，有關(guān)該抗體的研究在世界范圍內(nèi)得到廣泛重視并迅速發(fā)展。
ACA是抗磷脂抗體（antiphospholipikantibodies，APA）的成份之一。APA抗體是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體，其中包括狼瘡抗凝物（lupusanticoagulant，LA)，抗磷脂酸抗（anti-phosphatidicacidantibody)和抗磷脂酰絲氨酸抗體（anti-phosphatidylserineantibody)等。
抗心磷脂是 pangborn 1941年從牛的心肌中分離出來的一種具有骯原性的磷脂，并加以命名，其在哺乳動(dòng)物肌中含量最高，每個(gè)心磷脂分子包含4個(gè)不飽和的脂肪酸，極易氧化。ACA是與心磷脂分子中帶負(fù)電荷的磷酸二酯基團(tuán)結(jié)合，但這種結(jié)合必須要有心磷脂分子中的甘油酯部分，如果以芐環(huán)取代引甘油酯部分，心磷脂的抗原性則消失。ACA分子中的脂肪酸部分為其抗原性的必需成分；ACA與其它分子中帶負(fù)荷的磷酸二酯基團(tuán)并不結(jié)合，而只與磷脂分子中的該成分起反應(yīng)。近年Hotkko等研究發(fā)現(xiàn)，ACA僅與已氧化的心磷脂結(jié)合，而并不能進(jìn)行氧化的還原性的心磷脂類似物結(jié)合。Koike認(rèn)為心磷脂與ACA的IgG結(jié)合需ACA的輔因子β2糖蛋白I（β2-GPI）的存在。Harris建立的ACA固相放射免疫法（RLA）所檢出的ACA現(xiàn)認(rèn)為是針對心磷脂與β2-GPI的復(fù)合體該法具有較高的敏感性，以后經(jīng)Loizou等改良成與放射免疫法效果相同而更為方便的ELISA法。由于該法具有高度敏感性，可定量、可檢測抗體類及亞類、易于標(biāo)準(zhǔn)化等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為定量測定ACA的世界性標(biāo)準(zhǔn)。ACA的免疫學(xué)分型有IgG和IgA和IgM三類，ACA的發(fā)生率男女無明顯差異。研究證實(shí)，許多因素與ACA產(chǎn)生密切相關(guān)，常見的原因有：
（1）自身免疫性疾病：如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的硬皮病等；
（2）病毒感染：如腺病毒、風(fēng)疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等感染；
（5）少數(shù)無明顯氣質(zhì)性疾病的正常人，特別是老年人。
目錄 |
抗磷脂綜合征
概述
抗磷脂綜合征 抗磷脂綜合征（anti-phospholipid syndrome,APS）是指由抗磷脂抗體（APL抗體）引起的一組臨床征象的總稱，主要表現(xiàn)為血栓形成，習(xí)慣性流產(chǎn)，血小板減少等。在同一患者可僅有上述一種表現(xiàn)，也可同時(shí)有多種表現(xiàn)。APS是一種自身免疫性疾病，目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是病人具有下列臨床特點(diǎn)之一：全身各臟器動(dòng)、靜脈血栓：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；胎兒死亡以及由于胎兒宮內(nèi)窘迫提前分娩致新生兒死亡；自身免疫性血小板減少，上述臨床表現(xiàn)同時(shí)伴有病人血清中出現(xiàn)APL包括抗心磷脂抗體（ACA）和狼瘡凝血因子（LA）。在臨床上由于抗心磷脂抗體的特異性更強(qiáng)，與上述臨床表現(xiàn)關(guān)系更密切，因而也稱為抗心磷脂綜合征（anti-cardiolipin syndrome,ACS)。APL是一組對機(jī)體帶磷脂負(fù)電荷的蛋白復(fù)合物產(chǎn)生的特異性自身抗體，機(jī)體內(nèi)某些血漿蛋白如β2糖蛋白（β2-GPI)的分子上帶有ACA的抗原決定簇，ACA與β2-GPI結(jié)合后能識別帶負(fù)電荷的磷脂復(fù)合物，并使β2-GPI的表面結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而出現(xiàn)被ACA識別的表位，β2-GPI具有抑制凝血酶原、抑制二磷酸腺苷（ADP）等引起的血小板聚集及其表面生成凝血酶、并阻滯磷脂依賴性凝血反應(yīng)，當(dāng)ACA與其反應(yīng)后易形成血栓。因此，當(dāng)ACL結(jié)合到細(xì)胞上通過蛋白上的結(jié)合磷脂誘發(fā)促凝活性，磷脂在APS栓塞的發(fā)生機(jī)理中起到系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中出現(xiàn)這種綜合征時(shí)稱為繼發(fā)性抗磷脂綜合征，而在非SLE患者中出現(xiàn)者稱為原發(fā)性磷脂綜合征。
臨床表現(xiàn)
1、血栓形成 抗磷脂綜合征中最突出表現(xiàn)是血栓形成，可以發(fā)生在動(dòng)脈，也可在靜脈。其中最常見是反復(fù)深靜脈血栓、包括腎，視網(wǎng)膜和下腔靜脈血栓，但對患者威脅更大是動(dòng)脈血栓。在ACA陽性的SLE患者組織病理中發(fā)現(xiàn)非炎性阻塞性血管病變呈節(jié)段性，病變雖少，卻很嚴(yán)重。心肌內(nèi)動(dòng)脈有纖維性血栓形成，并引起心肌梗塞，毛細(xì)血管和小動(dòng)脈被纖維性物質(zhì)阻塞，這些病理改變很可能都是APL抗體作用的結(jié)果。
目前認(rèn)為ACA引起血栓形成的可能機(jī)制是：ACA與血小板或血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜磷脂發(fā)生抗原、抗體反應(yīng)、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素（PG12），從而使血栓形成的因素增加；ACA損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞后，使其釋放纖溶酶原致活物減少，纖溶活性減低，從而使血栓傾向增加；ACA－IgG亦可對內(nèi)皮細(xì)胞造成直接的免疫損傷，從而觸發(fā)血小板粘附、聚集和因子Ⅻ活化；ACA能抑制血栓調(diào)節(jié)素，使活化蛋白C減少，體內(nèi)凝血活性增高，促使血栓形成。妊娠合并APS大約有1／3無癥狀，1／3患者被認(rèn)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），1／3表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)或IUGR等。其中LA陽性未治的病例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)發(fā)生率達(dá)90％以上；CA陽性者死胎發(fā)生率為76％左右；患APS分娩的成活嬰兒中IUGR占60％。妊娠合并APS發(fā)生妊高征先兆子癇的機(jī)會(huì)增加，而且在先兆子癇的病人中發(fā)現(xiàn)APA陽性率顯著高于正常妊娠。有報(bào)道1例APS伴復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和二次分娩腎萎縮、口腔顎部發(fā)育不全的畸形兒，認(rèn)為APS妊娠有可能引起先天性畸形。
2、胎兒妊娠丟失 無論是否為SLE患者，反復(fù)的自然流產(chǎn)和宮內(nèi)死胎與ACA呈顯著正相關(guān)。ACA陽性率的孕婦在妊娠早期易反復(fù)流產(chǎn)，在妊娠中，后期易發(fā)生宮內(nèi)胎兒死亡，特別是ACA－IgG水平中至高度升高者。Oshiro對檢測過ACA且流產(chǎn)2次以上婦女進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ACA陽性婦女發(fā)生宮內(nèi)胎兒死亡是較發(fā)妊娠早期流產(chǎn)更具特點(diǎn)的類型。而Lockshin等的研究揭示ACA能更早更敏感地預(yù)測自發(fā)性流產(chǎn)。
3、ACA引起胎兒死亡的機(jī)制可能為：
（1）ACA可引起子宮肌層內(nèi)PG12水平下降，使胎盤容易發(fā)生梗 而導(dǎo)致流產(chǎn)。
（2）ACA引起胎盤血管炎，致使胎兒氧供及營養(yǎng)不足而死亡。
（3）ACA作用于胎盤血栓形成和血管收縮，胎盤血流量減少，致使兒窘迫、死亡。
4、血小板減少 血小板減少是APS表現(xiàn)之一，APL是直接針對細(xì)胞膜的抗體，可引起自身免疫性溶血性貧血，有報(bào)道特發(fā)性血小板減少性紫癜的患者中30％APL陽性，APL與血小板膜磷脂結(jié)合，能激活血小板，使其集聚加速，從而導(dǎo)致血小板減少。ACA引起血小板減少的機(jī)制：ACA與血小板內(nèi)膜磷脂結(jié)合,增加單細(xì)核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對血小板吞噬和破壞,導(dǎo)致血小板減少；ACA促使血小板激活，從而易于形成血栓，同時(shí)血小板消耗性減少。
5、其他臨床表現(xiàn) 網(wǎng)狀青斑是APS最常見的皮膚表現(xiàn)，約見于80％的患者，非腦卒的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)常由小血管栓塞性疾病引起，可為精神紊亂或一過性缺血性發(fā)作。最近文獻(xiàn)報(bào)道，ACA各神經(jīng)精神障礙有關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者的ACA陽性者，可表現(xiàn)為癲癇、偏頭痛、暫時(shí)性腦缺血和一過性黑蒙、精神異常、偏癱、腦梗死、中風(fēng)等，某些非栓塞性神經(jīng)疾病如舞蹈病、吉蘭－巴雷（Guillain-Barre)綜合征等亦與ACA有關(guān)。
6、ACA致神經(jīng)系統(tǒng)病變的機(jī)制準(zhǔn)則為：
（1）是由于血栓形成致腦組織中微梗死灶形成，少數(shù)則因大動(dòng)脈栓塞而出現(xiàn)腦組織大片梗死引起偏癱。
（2）可能是ACA與神經(jīng)細(xì)胞的磷脂發(fā)生交叉反應(yīng)，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
（3）SLE患者神經(jīng)病可能與ACA對膠質(zhì)細(xì)胞的抑制引起的血腦屏障破壞及ACA對神經(jīng)細(xì)胞和神纖維的作用有關(guān)。
診斷
1、 臨床表現(xiàn):
（1）靜脈血栓
（2）動(dòng)脈血栓
（3）習(xí)慣性流產(chǎn)
（4）血小板減少
2、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：
（1）IgG-APL（中／高度水平）
(2)IgM－APL
（3）LA陽性
3、診斷條件：
（1）滿足1條臨床表現(xiàn)指標(biāo)加1條實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)
（2）APL陽性二次，間隔＞3個(gè)月
（3）隨訪5年以上排除SLE或其他自身免疫病。
治療原則
1、抗血小板聚集的藥物：阿斯匹林
3、促進(jìn)纖溶鏈激酸
抗心磷脂抗體與原因不明胎兒宮內(nèi)生長遲緩的關(guān)系 妊娠合并抗磷脂綜合征（ADS）常引起妊娠丟失、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、妊娠高血壓綜合征等，其發(fā)生機(jī)理一直有爭議。現(xiàn)認(rèn)為體內(nèi)產(chǎn)生的抗磷脂抗體誘發(fā)血栓的形成是胎盤血栓的形成是妊娠失敗的主要因素。妊娠合并APS常引起母體出現(xiàn)嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，如妊娠高血壓綜合征、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、IUGR等不良的胎兒預(yù)后。這些表現(xiàn)與胎盤的病理生理變化有關(guān)，當(dāng)患APS妊娠時(shí)，可繼發(fā)性出現(xiàn)胎盤發(fā)育不良和胎盤功能不全。APS引起的胎盤病理組織學(xué)變化包括、子宮胎盤血管交換異常、胎盤形成缺陷、胎盤慢性炎癥等，而胎盤的病理改變與胎盤血管栓塞有關(guān)。在所有APS的胎盤組織中發(fā)現(xiàn)纖維蛋白樣物沉積在絨毛滋養(yǎng)層表面，且隨孕齡而增加，可導(dǎo)致子宮胎盤血管從部分性到完全阻塞。在子宮胎盤血管處可發(fā)現(xiàn)螺旋血管結(jié)構(gòu)模糊、嗜伊紅細(xì)胞增多、管壁發(fā)生纖維素樣壞死和粥樣化，由于這些血管受損可引起胎盤早剝、絨毛梗塞、終端絨毛纖維化。胎盤內(nèi)部的絨毛管亦發(fā)生纖維蛋白沉積、管壁增厚甚至管腔阻塞，使毛細(xì)血管阻塞甚至僅出現(xiàn)厚的無細(xì)胞嗜伊紅基質(zhì)，致胎盤交換功能下降。
研究資料提示，由于子宮胎盤血管栓塞致子宮胎盤低灌注引起細(xì)胞受激惹，內(nèi)分泌功能障礙甚至細(xì)胞死亡可發(fā)生胎膜早破或早產(chǎn)，APA形成的免疫復(fù)合物沉積、組織缺血或低灌注所致的組織損傷可誘發(fā)凝血從而加重栓塞。由于一些具有抗凝功能的胎盤蛋白聯(lián)系在滋養(yǎng)細(xì)胞膜的磷脂上致使胎盤蛋白對ACA特別敏感，ASA還可通過減少合體細(xì)胞的融合，影響絨毛滋養(yǎng)層的生長成熟。在IUGR的慢性絨毛炎癥組織中已證實(shí)抗體對滋養(yǎng)層和磷脂產(chǎn)生的細(xì)胞毒性，在APS致胎死宮內(nèi)的病人中發(fā)現(xiàn)抗滋層抗體。ACA可作有于胚胎血管內(nèi)皮細(xì)胞使胎兒發(fā)生先天畸形或死亡。ACA損傷的靶器官有胎盤兒、胎兒及宮壁等，使其發(fā)生廣泛的胎盤梗塞、絨毛老化、子宮胎盤血管纖維素樣壞死。妊娠合并APS的婦女如不治療，其每一次胎盤的病理組織學(xué)變化可能相似，如第一次妊娠因絨毛間質(zhì)炎失敗，則下次妊娠失敗的原因同樣是絨毛間質(zhì)炎。在不良妊娠結(jié)局的預(yù)測上，孕婦在妊娠早期對ACA作常規(guī)篩查比選擇性篩查更有益。Yasuda等，通過對860例孕婦妊娠早期ACA的ELISA篩選，ACA陽性率為7.0%，陰性率為93%。在ACA陽性組中，IUGR的發(fā)生率為11.7%；顯著高于陰性組的1.9%(P<0.01)。吳佳捷等用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測胎兒宮內(nèi)生長遲緩（IUGR）孕婦血清抗心磷脂抗體（ACA），探討IUGR與ACA的相關(guān)性。結(jié)查顯示：①IUGR組正常妊娠組比較，ACA－IgM和ACA-IgA結(jié)合指數(shù)顯著增高（P＜0.05)。②IUGR 組ACA－IgM增高與其C3及C4下降呈負(fù)相關(guān)（r=0.4108,-0.4029,p<0.05）。提示ACA的產(chǎn)生參與了IUGR的發(fā)病過程，其檢測有助于IUGR的早診治。眾學(xué)者認(rèn)為血液中ACA與血栓形成密切相關(guān)，并認(rèn)為ACA是在血栓形成過程中產(chǎn)生的自身抗體。ACA具有親膜特性，并通過細(xì)胞膜上的磷脂起作用。作用機(jī)制可能是通過與血管內(nèi)皮磷脂結(jié)合損傷血管內(nèi)皮，阻止內(nèi)皮細(xì)胞釋放花生四烯酸，使前列腺素12合成減少，胎盤和蛻膜血管病變及體循環(huán)血栓形成，故認(rèn)為ACA是通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞而參與IUGR的發(fā)病過程。UGRC3，C4降低，可能是ACA與血小板、內(nèi)皮細(xì)胞等膜磷脂發(fā)生免疫反應(yīng)，激活補(bǔ)體導(dǎo)致C3，C4被過多地消耗所致。妊娠合并APS時(shí)ACA的出現(xiàn)能敏感預(yù)測治兒死宮內(nèi)和胎兒窘迫，血清中高效的IgG預(yù)示有更嚴(yán)重的APS癥狀，認(rèn)為IgG ACA與栓塞的形成有直接關(guān)系。有實(shí)驗(yàn)室用從APS病人純化的IgG ACA注入孕鼠能引起鼠胚胎死亡，在這些死亡的鼠胚胎組織中發(fā)現(xiàn)蛻膜嚴(yán)重壞死。
一般認(rèn)為ACA陽性的孕婦不需特殊處理，特別是不宜采用糖皮質(zhì)激素。對于ACA陽性的IUGR病人的治療，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道極少。可選用低分子右旋糖酐擴(kuò)容并加用靜脈營養(yǎng)藥物治療。
妊娠合并抗磷脂綜合征的治療
特別介紹妊娠合并抗磷脂綜合征的治療 妊娠合并APS的治療和療效與胎盤的病理組織學(xué)有關(guān)，目前主要的治療手段是抗栓塞、抗凝、免疫抑制等,下面分述各種治療方法。
1、阿司匹林 阿司匹林作為花生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧酶的抑制劑，可抑制前列腺素和血栓素A2的合成。血栓素A2（TXA2）能使血管收縮，促進(jìn)血小板聚集。阿司匹林作為TXA2栓塞的形成。妊娠合并APS阿司匹林常用量為80mg/d，可待續(xù)整個(gè)孕期長期服用，經(jīng)治療后妊娠成功率可達(dá)75％，且對胎兒和孕母無明顯不良影響。
2、潑尼松 潑尼松從妊娠開始應(yīng)用，40－60mg/d，連續(xù)用藥至妊娠24周，以后逐漸減量至10mg維持到分娩，同時(shí)配伍阿司匹林治療有效率達(dá)70％以上。但潑尼松治療的不良反應(yīng)較多如胎膜早破、早產(chǎn)、妊娠糖尿病等，因此使用應(yīng)謹(jǐn)慎，有報(bào)道有小劑量潑尼松每日mg和阿司匹林配伍能減少不良反應(yīng)且不影響療效。
3、肝素 普通肝素由于不能通過胎盤對胎兒比較安全，臨床應(yīng)用肝素治療后妊娠結(jié)局良好。肝素治療開始劑量為10000－20000U／d，分203次注射，中期妊娠后將劑量調(diào)節(jié)至15000－20000U直至分娩前24－48小時(shí)停藥。但長期應(yīng)用肝素可發(fā)生血小板減少、出血、骨質(zhì)疏松等副作用。目前推薦低分子量肝素的劑量是5600U/d，認(rèn)為其預(yù)防栓塞性疾病的效果與肝素相似，但副作用和并發(fā)癥較少。現(xiàn)臨床上常用肝素、阿司匹林、潑尼樺互相配伍或3種藥物聯(lián)合使用，但尚無取得共識的最佳方案。
4、免疫球蛋白 免疫球蛋白治療妊娠合并APS給藥方法在妊娠的早、中期的第一個(gè)月用免疫球蛋白400mg/kg.d-1,連用5天，同時(shí)長期服用阿司匹林80mg.d-1。經(jīng)過治療后病人血清中IgGACL效度下降，基本上都分娩出健康嬰兒，分娩后檢測治盤組織亦無明顯組織學(xué)異常。
抗心磷脂抗體與乙型肝炎感染
抗心磷脂抗體是一種自身抗體，常見于自身免疫病及抗磷脂抗體綜合征患者中，但也在許多傳染病特別是病毒引起的疾病如HIV感染，腮腺炎、甲型肝炎和丙型肝炎中檢出。
有學(xué)者研究 抗心磷脂抗體（ACA）在乙型肝炎病毒（HBV）感染中的流行情況，結(jié)果表明，HBV感染者ACA陽性率（15.43%）與正常對照組（3.92%）相比有顯著性升高，在HBV感染中，肝功能異常者ACA陽性率明顯于肝功能正常者。結(jié)果提示，ACA可常見于乙型肝炎感染者，并可能與乙型肝炎的病情有關(guān)。目前認(rèn)為乙型肝炎的組織損傷主要是由于機(jī)體的免疫應(yīng)答所致。已有的研究表明，HBV可引起一系列的自身免疫現(xiàn)象。正常人群的ACA陽性率僅為0％－7.5％，可見ACA作為一種自身免疫抗體，可能參與了HBV感染者的自身免疫反應(yīng)。陳智平等通過對HBV感染者不同肝功情況下的ACA陽性率檢測，發(fā)現(xiàn)肝功能異常者ACA陽性率（21.51％）明顯高于肝功能正常者（7.25％）和正常者，而肝功能正常者ACA陽性率和正常結(jié)照組相近，認(rèn)為ACA升高可能與HBV感染無關(guān)，而與HBV感染者的病情嚴(yán)程度有關(guān)。 ACA是一組異質(zhì)性抗體，主要與心磷脂的磷脂部分結(jié)合，但對其異質(zhì)性的本質(zhì)，作用的靶抗原及其致病機(jī)理仍未十分清楚。有研究表明，ACA可與血管內(nèi)皮細(xì)胞的磷脂成分結(jié)合，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，也可與血管內(nèi)皮細(xì)胞的磷脂結(jié)合形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而造成其損傷。由于帶負(fù)電荷的磷脂是肝細(xì)胞膜的主要構(gòu)成成分，因此，在肝功能異常的HBV感染者中ACA陽性率較高，可能是ACA與肝細(xì)胞膜的磷脂結(jié)合，從而破壞肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，也可能與肝功能異常者免疫調(diào)節(jié)功能紊亂有關(guān)。ACA和HBV在肝細(xì)胞損害過程中是否存在協(xié)同作用，或者ACA僅是HBV引起機(jī)體自身免疫反應(yīng)的伴隨物，值得進(jìn)一步研究。曾報(bào)道在ACA陽性的慢性丙型肝炎病人中，血小板減少、血栓形成、肝硬化和門脈高壓的發(fā)生率較高，在乙型肝炎患者中是否存在這種現(xiàn)象，ACA陽性能否作為乙肝病人出現(xiàn)血栓形成、血小板減少等征候的指征，亦有待進(jìn)一步研究。
ACA是近年來研究較多的一種自身抗體，由于帶負(fù)電荷的磷脂是單位膜的主要構(gòu)成成分，在體內(nèi)分布很廣，ACA可能在某些疾病發(fā)病過程的多個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用。HBV感染者血清ACA的檢測為研究該病的發(fā)病機(jī)理提供了一條新的途徑。
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