營養(yǎng)學(xué)/痛風(fēng)的分類和發(fā)病原理
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高尿酸血癥是痛風(fēng)的重要特征。尿酸的血中水平?jīng)Q定于尿酸產(chǎn)生和排泄之間的平衡。正常男性血尿酸高限為417μmol.L-1。98%臨床痛風(fēng)患者，血尿酸≥417μmol.L-1，而3～4%女性痛風(fēng)患者，血尿酸介于357～417μmol.L-1，所以婦女性痛風(fēng)患者血尿酸高限定為357μmol.L-1。尿酸的高低還受種族、飲食習(xí)慣、年齡、體質(zhì)（肥胖）等因素的影響。高尿酸血癥男性起于青春期，女性多在更年期以后。特殊酶缺陷者例外，可起于嬰兒期。男性兒童經(jīng)睪酮治療，血尿酸明顯增高，而兒童或去勢者及生殖期婦女從未發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)患者。
高尿酸血癥可以是尿酸產(chǎn)生過多（75%），也可以是尿酸排泄過低（25%）。尿酸是嘌呤最終代謝產(chǎn)物。嘌呤存在于核酸中，參與DNA及蛋白質(zhì)的合成。嘌呤來源于：①內(nèi)源性嘌呤合成增多，主要利用谷氨酸在肝內(nèi)合成；②內(nèi)源性核酸代謝不斷更新，最后分解為尿酸；③外源性核酸分解，所有蛋白質(zhì)均是嘌呤的來源。
從病因上痛風(fēng)可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性痛風(fēng)屬先天性遺傳性，而非繼發(fā)于其它疾病或其它先天性疾病的一種次要臨床表現(xiàn)；而繼發(fā)性痛風(fēng)或高尿酸血癥是繼發(fā)于其它疾病過程中的一種臨床表現(xiàn)，也可以由于某些藥物所致。
25.2.1 原發(fā)性痛風(fēng)
（1）尿酸清除過低 約占痛風(fēng)患者的90%，其依據(jù)為總尿尿酸〈600mg.d-1。尿酸清除明顯低于正常人。實(shí)驗(yàn)證明，在痛風(fēng)患者中腎臟尿酸清除/菊糖清除比值降低，要達(dá)到正常的清除比，則血中尿酸值應(yīng)比正常人高119～179μmol.L-1，75～80%痛風(fēng)患者顯示腎臟對(duì)尿酸清除有缺陷。其機(jī)理可能如下：①腎小球濾過減少:在痛風(fēng)病人的尿酸鹽與蛋白質(zhì)結(jié)合。結(jié)合部分的尿酸鹽不能濾出腎小球；②腎小管重吸收增加。重吸收可超過濾過的尿酸量。因此尿酸的重吸收可能是高尿酸血癥的一個(gè)重要因素；③腎小管分泌減少。此可能是無高尿尿酸痛風(fēng)患者高尿酸血癥的原因。某些有機(jī)酸如乳酸、β-羥丁酸的分泌和尿酸在同一部位，當(dāng)血中有機(jī)酸增高時(shí)，即對(duì)尿酸排泄具競爭性抑制作用。有人假設(shè)這類痛風(fēng)患者存在有輕度的有機(jī)酸代謝障礙。
（2）尿酸生成過多 主要依據(jù)為測定24h尿酸排量。在無嘌呤飲食及未服影響尿酸排泄的藥物的情況下，尿尿酸600mg.d-1視為正常；在普食時(shí)，尿尿酸1000mg.d-1屬過高。800～1000mg.d-1為正常高限。原發(fā)性痛風(fēng)患者約有10%是由于尿酸產(chǎn)生過高。這些患者嘌呤合成加速，由于HGPRT缺乏，PRPP合成酶活性增高，或葡萄糖-6-磷酸酶缺乏。新近有人發(fā)現(xiàn)，ATP脫氨酶異常，可導(dǎo)致核苷酸分解代謝加速，增加尿酸產(chǎn)生，引起痛風(fēng)。此外，在細(xì)胞培養(yǎng)下，發(fā)現(xiàn)腺嘌呤琥珀酸合成酶缺乏時(shí)，嘌呤代謝產(chǎn)物過高，嘌呤合成增加。這些觀察提示在人類中可能有類似現(xiàn)象。HGPRT部分缺乏見于青春期或成年期，其主要臨床表現(xiàn)是高尿酸血癥和高尿酸尿，無明顯精神神經(jīng)損害。
典型的HGPRT部分缺乏者有高尿酸尿，其范圍介于10～36mg.d-1.d-1〔正常兒童和成人的上限分別為18和10mg.d-1.d-1〕。因此尿中有尿酸結(jié)晶，多見腎結(jié)石，經(jīng)常以腎結(jié)石作為初發(fā)癥狀而求醫(yī)。由于高尿酸尿，可造成對(duì)抗利尿激素（ADH）的對(duì)抗而呈多尿。血尿酸介于417～883μmol.L-1。大多數(shù)患者有急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎史，多數(shù)有痛風(fēng)石，少數(shù)有不典型的神經(jīng)損害，智力減低。紅細(xì)胞內(nèi)HGPRT活性各家族間有別，約為正常的0.01～30%。
HGPRT部分缺乏引起的高尿酸血癥機(jī)理有三。由于IMP或GMP的減少使嘌呤的合成增加，因?yàn)镮MP和GMP是嘌呤合成重要的抑制物；其次是PRPP濃度增多、即合成基質(zhì)增多；第三是減少次黃嘌呤的再利用，最后氧化成尿酸。
遺傳特點(diǎn)為X聯(lián)性隱性遺傳。女性為攜帶者，男性發(fā)病。雜合子女性可以有輕度生化改變，即血尿酸濃度較高，但無臨床癥狀。某些閉經(jīng)期后痛風(fēng)，可能與HGPRT缺乏的雜合子有關(guān)。
PRPP合成酶活性增加，使PRPP增加，因而嘌呤合成增加，所以有明顯的高尿酸血癥和高尿酸尿。臨床表現(xiàn)為痛風(fēng)，發(fā)病年齡20～39歲。
25.2.2 繼發(fā)性痛風(fēng)
（1）腎臟尿酸排泄減少:依據(jù)是24h尿尿酸〈600mg.d-1。有些繼發(fā)性痛風(fēng)是由于腎臟尿酸排泄減少，當(dāng)腎臟濾過率降低即伴有尿尿酸排泄減少。腎小球病變所致的高尿酸血癥即與此有關(guān)。多囊腎、鉛中毒可使腎小管分泌降低引起尿酸排泄減少。因腎功能衰竭引起高尿酸血癥的痛風(fēng)較少見。腎小管對(duì)尿酸重吸收減少，同樣也可有高尿酸血癥。
利尿劑特別是噻嗪類利尿劑可使血尿酸增高，約占服藥者的75%。在美國，高尿酸血癥患者中20%是由于應(yīng)用利尿劑。由于利尿劑排鈉，血容量減少，因而使腎小管對(duì)尿酸鈉的重吸收增加，使分泌減少。如補(bǔ)充血容量即可避免高尿酸血癥。其它藥物如阿斯匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇、煙酸等同樣可致高尿酸血癥，但機(jī)理尚未完全清楚。
飲食中蛋白質(zhì)含量過度:高尿酸血癥及痛風(fēng)患者在富有者多見。第二次世界大戰(zhàn)期間，在西歐的人群中痛風(fēng)及高尿酸血癥者罕見。在戰(zhàn)后又漸趨增多。肥胖者血尿酸較相同年齡、性別的對(duì)照組高，經(jīng)飲食控制后尿酸可以降低。這是因?yàn)棰?a href="/w/%E8%9B%8B%E7%99%BD" title="蛋白">蛋白攝入過度，核酸分解過多；②碳水化物豐富，使5′-磷酸核糖增加，因而PRPP增加（此為嘌呤合成的底物）；③血中脂肪增加，血酮濃度升高，抑制尿酸在腎臟排泄；④酒精能誘發(fā)高尿酸血癥。當(dāng)血中酒精濃度近0.00220mmol.L-1時(shí)，即可導(dǎo)致高尿酸血癥。
體內(nèi)有機(jī)酸增加:可競爭性抑制腎小管尿酸的分泌，引起高尿酸血癥。如糖尿病酮癥酸中毒、任何原因的高乳酸血癥、乳酸性酸中毒（感染、休克等）。
（2）尿酸產(chǎn)生過多有許多繼發(fā)性高尿酸血癥和痛風(fēng)是由于核酸的分解代謝加快。多見于骨髓和淋巴結(jié)增生的疾病。諸如多發(fā)性骨髓瘤、急性白血病、淋巴瘤、紅細(xì)胞增多癥、溶血性貧血等。尤其在白血病和淋巴瘤化療和/或放療過程中，由于大量細(xì)胞破壞，核酸代謝加速，導(dǎo)致高尿酸血癥及代償性嘌呤合成增加。
過度ATP的分解也可能是尿酸產(chǎn)生過多的重要原因。如急性心肌梗塞，一次大量吸煙、癲癇持續(xù)狀態(tài)與體力不相稱的劇烈運(yùn)動(dòng)，均可使ATP大量分解成尿酸。
HGPRT完全缺乏屬于先天性遺傳性疾病，前已提及，但HGPRT完全缺乏的主要臨床表現(xiàn)是中樞神經(jīng)病變。高尿酸血癥和痛風(fēng)僅為其次要臨床表現(xiàn)。因此可看作繼發(fā)性痛風(fēng)。糖原沉積病I型（von Gierke's病）由于肝內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，使6-磷酸葡萄糖不能轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟牵鴧⑴c旁路代謝，使體內(nèi)5′-磷酸核糖增多。5′-磷酸核糖是合成PRPP的基質(zhì)，故增加了嘌呤的合成。但其主要表現(xiàn)為低血糖、高血脂、高乳酸血癥，而高尿酸血癥及痛風(fēng)僅為次要表現(xiàn)。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎:尿酸結(jié)晶在急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作中的作用似乎已肯定。急性發(fā)作期，滑膜液白細(xì)胞內(nèi)見大量雙折光晶體。這些結(jié)晶能被尿酸酶消化。實(shí)驗(yàn)顯示尿酸鈉晶體可引起人和動(dòng)物的皮膚、皮下組織和關(guān)節(jié)炎反應(yīng)。癥狀非常類似痛風(fēng)，并可被秋水仙堿所緩解。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，急性痛風(fēng)第一次發(fā)作后第二天，在滑膜上有尿酸鹽及微尿酸石，這些晶體可以從滑膜上脫落，被中性白細(xì)胞或滑膜細(xì)胞吞噬，引起急性炎癥。
滑膜液中尿酸過飽和是急性痛風(fēng)發(fā)作的條件。高尿酸血癥和痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作存在一定關(guān)系，但不盡然。有些高尿酸血癥并無痛風(fēng)發(fā)作。反之，有些正常血尿酸卻有急性痛風(fēng)發(fā)作，說明還有一種促使沉淀的因子。如將痛風(fēng)患者的滑膜液加入過飽和尿酸液中，能明顯增加結(jié)晶。而類風(fēng)濕性關(guān)系炎病人的滑膜液則不然。
糖蛋白的作用:在尿酸鹽沉積多的組織中，極富有糖蛋白。當(dāng)糖蛋白加速分解，滑膜液中尿酸鈉濃度升高，又由于關(guān)節(jié)腔血管少，循環(huán)差，對(duì)尿酸鈉吸收慢，促使痛風(fēng)發(fā)作。
溫度的作用:尿酸鈉的溶解度在37℃是357μmol.L-1，而在30℃是268μmol.L-1。人體內(nèi)部和外周環(huán)境存在溫差。膝關(guān)節(jié)在休息狀態(tài)的溫度為32℃，運(yùn)動(dòng)時(shí)可以上升。所以急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作均在夜間休息時(shí)，且多在肢端（尤其是下肢末端）和耳廓。這些部位循環(huán)差，溫度低。外傷也是關(guān)節(jié)炎的促發(fā)因素，大足趾的蹠趾關(guān)節(jié)尤易累及。這一部位最易受損，因?yàn)閱挝幻娣e承受壓力量大，結(jié)締組織的損傷，使尿酸鹽晶體釋放入關(guān)節(jié)腔的滑液內(nèi)。
老年人易發(fā)是因?yàn)槔夏耆搜h(huán)差，局部體溫較青年人低，局部的尿酸鹽不易吸收。
pH的影響:受傷時(shí)白細(xì)胞無氧酵解增加，乳酸增多，局部pH降低。由于尿酸鈉的溶解度在pH6～6.5時(shí)較7.4時(shí)為高，故pH的降低只能增加尿酸的沉淀，而發(fā)作時(shí)的白細(xì)胞內(nèi)為尿酸鈉，所以局部pH的改變對(duì)急性痛風(fēng)發(fā)作影響較小。
白細(xì)胞的作用:尿酸鈉的反應(yīng)依賴于多形核白細(xì)胞。給予狗萬古霉素或抗多形核白細(xì)胞的血清，造成白細(xì)胞缺乏癥，尿酸鹽即不能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)；如補(bǔ)充白細(xì)胞，炎癥反應(yīng)恢復(fù)。在白細(xì)胞吞噬晶體后還能釋放對(duì)其他白細(xì)胞的趨化因子。如給予秋水仙堿RNA合成，趨化因子明顯減少。說明趨化因子是一種蛋白質(zhì)。這些趨化因子將吸引更多白細(xì)胞進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。
溶酶體酶的作用:在急性炎癥反應(yīng)和痛風(fēng)的破壞性改變中，溶酶體酶釋放起關(guān)鍵作用。白細(xì)胞的溶酶體含有陽離子蛋白，后者致使肥大細(xì)胞顆粒破裂，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還含有可使毛細(xì)血管通透性改變的蛋白酶及分解軟骨中的糖蛋白的酸性蛋白酶。軟骨中糖蛋白分解進(jìn)一步導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶增加。當(dāng)然，溶酶體可看作所有其它關(guān)節(jié)病變損傷因素的最后途徑。在關(guān)節(jié)里、滑膜內(nèi)層細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、游走和固定的大吞噬細(xì)胞、血管的外膜細(xì)胞、多核白細(xì)胞內(nèi)均有溶酶體。
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