食管克羅恩病
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克羅恩病(Crohn’s disease)是一種胃腸道的慢性、非特異性的全壁層肉芽腫性炎癥，病變呈節(jié)段性分布，可累及從口腔到肛門整個消化道的一段或可同時侵犯若干段，病變部位分布中小腸、回腸末段約占90%。食管克羅恩病(Crohn’s disease of esophagus)廣義地講，是指克羅恩病累及食管，食管病變是整個克羅恩病的一部分，大多數(shù)伴發(fā)有廣泛的胃腸道克羅恩病，并有胃腸道外表現(xiàn)。
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食管克羅恩病的病因
(一)發(fā)病原因
克羅恩病的病因迄今未明。可能與下列因素有關：
1.感染 由于其病理學表現(xiàn)類似結核病，過去有人認為本病可能由結核桿菌引起，現(xiàn)在多認為克羅恩病是由病毒感染而引起的。但未證明任何病毒和本病的發(fā)病有關。
2.遺傳 臨床資料顯示在同一家族成員中的發(fā)病率本病較高，在不同種族間的發(fā)病率有明顯差別，提示其發(fā)生可能和遺傳因素有關。但尚未發(fā)現(xiàn)遺傳規(guī)律，可能與多基因或多因子控制的遺傳有一定關系。
3.免疫反應 因本病主要病理改變是肉芽腫性炎癥，屬于遲發(fā)型變態(tài)反應常見的組織學變化，目前有人認為克羅恩病的發(fā)病與免疫反應有關。并且在組織培養(yǎng)中，其循環(huán)淋巴細胞對自體或同種(包括胎兒)結腸上皮細胞有細胞毒作用;約半數(shù)病人的血清中發(fā)現(xiàn)抗結腸上皮細胞抗體或出現(xiàn)循環(huán)免疫復合物，提示存在體液免疫異常。本病常出現(xiàn)腸外損害，如關節(jié)炎、虹膜睫狀體炎、硬化性膽管炎等，且經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療后能使病情緩解，提示存在細胞免疫異常。上述特點表明克羅恩病可能是自體免疫性疾病。但在克羅恩病的發(fā)生與發(fā)展中，免疫反應的作用、地位和確切的發(fā)病機制有待于進一步研究。
(二)發(fā)病機制
所有部位的克羅恩病均具有相似的病理解剖學特征。
1.大體標本所見 Madden等(1969)認為食管克羅恩病在大體標本上最為突出的特點是病變累及食管壁的全層，即病變過程呈透壁性，病變浸潤肌層并導致受累食管黏膜層缺血性壞死，繼而糜爛、脫落，形成淺表性潰瘍。Gad(1989)報告的食管克羅恩病病例中，33%在顯微鏡下可見典型的微小肉芽腫。如無肉芽腫性改變，則其他組織學改變?nèi)?a href="/w/%E9%BB%8F%E8%86%9C" title="黏膜">黏膜水腫、糜爛、潰瘍形成、淋巴管擴張以及炎癥等表現(xiàn)，可作為食管克羅恩病的診斷依據(jù)。
2.鏡下所見 食管克羅恩病最顯著的組織學改變亦為非干酪性上皮樣肉芽腫。這種肉芽腫由上皮樣組織細胞聚集而成，可伴有Langhans多核巨細胞，其邊緣有淋巴細胞環(huán)繞，中心無干酪性壞死;可見于管壁全層，但以黏膜下層最多見。其鏡下特點為：病變呈透壁性改變，表現(xiàn)為肉芽腫或微小肉芽腫形成，多位于食管黏膜下、外膜下、肌間隙和引流區(qū)的淋巴結中，約60%的病例具有這一特點。另外還表現(xiàn)為局灶性淋巴細胞集聚，黏膜下層明顯增厚(組織水腫、淋巴管和血管擴張及淋巴組織增生所致)。
食管克羅恩病的癥狀
一些患者急性突發(fā)起病(flare-up)，急性期食管克羅恩病因有食管炎或食管潰瘍常引起吞咽疼痛，疼痛多位于胸骨后。口腔、咽部可見潰瘍，會陰部亦可出現(xiàn)潰瘍。經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療可能使食管潰瘍愈合。一些患者可發(fā)展為慢性病變，這種全壁層的炎癥和狹窄可導致吞咽困難和吞咽疼痛、惡心，患者常伴有食欲不振、倦怠、體重減輕。可伴有發(fā)熱、關節(jié)痛、結節(jié)性紅斑、貧血、口眼皮膚舍格倫綜合征(干燥綜合征)等胃腸道外表現(xiàn)。急性期血沉增快。
少數(shù)食管克羅恩病患者無癥狀，往往經(jīng)內(nèi)鏡或X線檢查才發(fā)現(xiàn)和進一步進行檢查確診。
在診斷思路和診斷程序上，對于有原因未明的吞咽疼痛、吞咽困難、胸骨后疼痛、惡心、嘔吐、嘔血癥狀的患者應考慮到食管炎癥性病變和腫瘤的可能性。一般均應進行常規(guī)的食管X線檢查和內(nèi)鏡檢查(包括經(jīng)內(nèi)鏡活檢病理組織學檢查)。如活檢病理檢查未提示食管癌或其他惡性腫瘤時，除應考慮其他食管炎外，尚應考慮食管克羅恩病。對于疑似病例，若能追查到食管外克羅恩病累及的其他部位，尤其是小腸、回腸末段、口腔、肛門病變時，這對食管克羅恩病的診斷是很有意義的旁證和依據(jù)。但由于病變好發(fā)于黏膜固有層或黏膜下層，所以經(jīng)內(nèi)鏡活檢難以達到深部組織，有時對黏膜深層炎性病變不能作出診斷。手術前診斷食管克羅恩病的可能較小。
食管克羅恩病的診斷
食管克羅恩病的檢查化驗
外周血象呈輕、中度貧血;白細胞計數(shù)一般正常，病情活動特別是存在并發(fā)癥時可升高;血小板計數(shù)明顯升高，且與炎癥活動程度相關。病變活動時血清第Ⅷ凝血因子升高，血沉增快，C反應蛋白及其他急性時相性反應物如α1抗胰蛋白酶、α1抗糜蛋白酶、α2球蛋白、β2微球蛋白、A淀粉樣蛋白等均可升高。新蝶呤是單核巨噬細胞受活化T淋巴細胞分泌的γ干擾素誘導后釋放的物質(zhì)，當細胞免疫改變時，尿新蝶呤增多，其水平與病情嚴重程度呈負相關。血清溶菌酶活力在CD及其他肉芽腫病變時均可升高。血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶亦為肉芽腫病變的標志物，但在CD時其活力正常或降低。近年還發(fā)現(xiàn)，抗釀酒酵母抗體可能是CD的特異性標志物。
1.X線檢查 食管鋇劑造影在食管克羅恩病的不同時期可有不同征象。其特征為典型的潛行性潰瘍及管壁增厚。這些潰瘍的表現(xiàn)與皰疹性食管炎中所見相似，即孤立的、散在的多處潰瘍。病變早期食管黏膜呈慢性潰瘍性食管炎表現(xiàn)，即食管黏膜不規(guī)則增粗、變平及管腔狹窄;隨著病變進一步進展，在食管腔內(nèi)可見縱行裂隙狀潰瘍形成的條狀存鋇區(qū)，并有橫行竇道與之交錯，呈“鵝卵石征”(cobblestones);在病變后期，由于局部食管壁組織纖維化而導致管腔明顯狹窄，管壁僵硬。上述病變初見于食管下段，以后逐漸向上蔓延，直至累及整個食管。偶有克羅恩病的主要X線表現(xiàn)為病變局部食管腔狹窄，食管黏膜中斷或充盈缺損，管壁僵硬，不易與食管癌相鑒別。
2.內(nèi)鏡檢查 食管克羅恩病的食管黏膜以炎性改變?yōu)橹鳌?nèi)鏡檢查特征性表現(xiàn)：最早期食管黏膜變化為多發(fā)性、邊界清晰的隆起性小紅斑，其周圍黏膜正常。隨著病情進展，在上述病變基礎上形成口瘡樣潰瘍，單個或多個，大小不一，直徑為0.1～1.5cm，鄰近黏膜外觀可完全正常;病情進一步發(fā)展，食管黏膜潰瘍增大呈線形，長0.5～3.0cm，寬0.5～1.0cm，深0.1～0.5cm，邊緣呈挖掘狀，有些潰瘍表面覆蓋有壞死組織形成的膜。由于炎癥侵犯食管黏膜下層，使其表面的黏膜層高低不平;以后病變部位可見多發(fā)性口瘡樣潰瘍和(或)線狀潰瘍，潰瘍底部覆蓋白色纖維素，潰瘍邊緣呈紅色;嚴重時受累食管壁因組織纖維化、增厚和狹窄而呈“花園澆水管”(garden hose)狀;病變局部的食管黏膜可有不規(guī)則息肉樣結節(jié)，呈“鵝卵石”樣外觀。食管腔中心的狹窄性病變組織構成炎性腫塊與食管癌易混淆。
食管克羅恩病的鑒別診斷
食管克羅恩病是一種肉芽腫性食管炎，如作為克羅恩病的一部分，與其他消化道炎癥疾病容易鑒別。如單獨存在，則需要與食管結節(jié)病、食管真菌病和食管結核病進行鑒別診斷，前者較難鑒別，后者可通過細菌和真菌培養(yǎng)或涂片染色檢查作出鑒別診斷。有些食管疾病酷似食管克羅恩病的表現(xiàn)，其中食管貝赫切特病(Behcet病)與克羅恩病的鑒別診斷尤為困難。食管肉瘤樣變、食管靜脈曲張、反流性食管炎有時也易與食管克羅恩病混淆。文獻中有食管癌與克羅恩病并存及食管克羅恩病癌變的報道。
食管克羅恩病的并發(fā)癥
食管克羅恩病合并有食管梗阻、穿孔、瘺管形成、癌變、大出血等嚴重并發(fā)癥。
食管克羅恩病的預防和治療方法
適當臥床休息。預防上呼吸道、腸道等感染，因感染可促使病情加重或復發(fā)。避免應用NSAID，以避免病情惡化。
食管克羅恩病的西醫(yī)治療
(一)治療
食管克羅恩病的治療原則基本上同克羅恩病總的治療原則。目標是及時控制急性發(fā)作，維持疾病緩解，努力推遲手術時間，縮小手術范圍，提高生活質(zhì)量。除了有致命性的并發(fā)癥如食管高度狹窄、化膿性的瘺管或竇道外，基本采用內(nèi)科治療。治療方法主要包括皮質(zhì)類固醇、氨基水楊酸、免疫抑制藥等藥物的應用和營養(yǎng)支持治療。
1.藥物治療
(1)皮質(zhì)類固醇：為中、重度患者活動期首選藥。作用機制是抑制磷脂酶A2，減少白細胞介素1(IL-1)、白三烯(LT)和血小板活化因子(PAF)等炎性介質(zhì)的生成，消除炎癥反應，減輕中毒癥狀。常用制劑為潑尼松(prednisone)或潑尼松龍prednisolone)，0.25～0.75mg/(kg.d)。療程6～8周。布地奈德(布地縮松)是新型皮質(zhì)類固醇制劑，抗炎作用強，為潑尼松龍的15倍，用量為9mg/d。由于不良反應發(fā)生率低，故療程可以較前二者療程長，尤為適于兼作維持治療用藥。不像回腸或結腸克羅恩病后緩解慢、難以痊愈，食管克羅恩病對皮質(zhì)類固醇治療反應較好，食管潰瘍病灶愈合能力相對較強。D’Haens等報道的一組14例患者，經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療后12例均隨訪5.3年，其中痊愈8例，病變持續(xù)者3例，復發(fā)者3例。
(2)免疫抑制藥：包括硫唑嘌呤(azathioprine)、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)和甲氨蝶呤(氨甲喋呤)，作為特異性核糖核酸合成抑制劑，可抑制T細胞介導的免疫反應而起抗炎作用。由于此類藥物作用慢，一般用藥3～6個月起效，故主要用于：
①經(jīng)皮質(zhì)類固醇等治療無效者或長期依賴此類藥物或出現(xiàn)嚴重不良反應者。
②并發(fā)食管瘺管或食管克羅恩病受累部位的病灶。
③單用或與皮質(zhì)類固醇制劑聯(lián)合應用，作為維持治療用藥。
④作為手術前后用藥。
(3)氨基水楊酸類制劑：包括柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉秦(5-氨基水楊酸)、美沙拉秦(4-氨基水楊酸)。此類藥物主要用于局限于小腸的克羅恩病，而且與潑尼松聯(lián)用并不優(yōu)于單用潑尼松的療法。鑒于此類藥物療效尚不確定，故很少用于治療食管克羅恩病。
近年，William等根據(jù)循證醫(yī)學，薈萃分析，評價治療克羅恩病的主要常用藥物，建議：對于輕、中度的克羅恩病患者，可選用潑尼松、潑尼松龍或布地奈德(布地縮松)中任一種，療程8～16周，復發(fā)者(6～12周內(nèi))再用一療程，以后可用硫唑嘌呤、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)或甲氨蝶呤(氨甲喋呤)維持治療。需長期治療者可用布地奈德(布地縮松)(6～9mg/d)，作為免疫抑制藥的替代治療，尤其是已中斷免疫抑制藥或?qū)娔崴捎幸蕾囌摺?/p>
2.對癥及支持治療
(1)抗分泌劑：為減輕食管炎癥癥狀、促進潰瘍愈合，治療食管克羅恩病常并用抗分泌劑如質(zhì)子泵抑制劑或H2-受體拮抗藥，以減少胃酸分泌和緩解胃食管酸反流。尤其是在應用皮質(zhì)類固醇期間和合并有克羅恩病累及胃十二指腸者，并用抗分泌劑甚為有效。
(2)營養(yǎng)支持治療：多數(shù)食管克羅恩病患者均有不同程度的營養(yǎng)不良，系因吞咽疼痛、進食困難、畏食、攝入不足以及炎癥性疾病本身引起的消耗增加。營養(yǎng)支持治療十分重要。應及時補充少渣的要素飲食，進食困難、有食管瘺管形成、不能保證熱量需求者，應予全胃腸道外營養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)。
(二)預后
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