醫學遺傳學/葡萄糖－6－磷酸脫氫酶缺乏癥
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葡萄糖－6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD）缺乏癥是一種主要表現為溶血性貧血的遺傳病，一般平時無癥狀，但在吃蠶豆或伯氨喹啉類藥物后出現血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應。
眾所周知，紅細胞中糖代謝主要是通過無氧糖酵解進行，但也有10％通過戊糖代謝旁路（圖8-2）。G6PD活性正常是,可以生成足量NAKPH，從而保證了紅細胞中GSH含量。GSH通過下列反應可消除機體在氧化還原過程中（特別是氣體性藥物作用下）生成的H2O2的毒性作用。
不難看出，若G6PD缺乏，NADPH生成不足，則紅細胞GSH含量減少，H2O2可迅速將GSH破壞，過多的H2O2氧化Hbβ鏈表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后，Hb的4條肽鏈接觸面不穩定而散開，Hb內部的SH也被氧化，導致Hb變性。變性的珠蛋白附著于紅細胞膜上，在顯微鏡下可觀察到，即變性珠蛋白小體(Heinz小體)。此外，H2O2還可氧化紅細胞膜上的SH基，故這種紅細胞易在血中破壞。最近研究表明，NADPH的減少本身，也降低了紅細胞對H2O2的抵抗作用。由于以上原因，紅細胞變形性降低，不易通過脾（或肝）竇而遭阻留破壞，引起血管內和血管外溶血。
圖8-2 紅細胞的戊糖代謝旁路
基因突變所產生G6PD生化變異型已報告400種以上。中國人中已發現30多種。根據臨床表現可分為二類：①酶活性嚴重缺乏（酶活性測不出）伴有非代償性慢性溶血（屬非球形溶血性貧血）；②酶活性嚴重缺乏（活性＜10％）或中度缺乏（10％－60％），僅在有誘因作用后才溶血，我國多為后一類。也有酶活性輕度降低、正常（60％－150％）或升高（＞150％）的變異型，一般無溶血現象。
圖8-3 G6PD缺乏癥女性雜合子的外周血片示嵌合體，細箭頭示正常紅細胞；粗箭頭示G6PD缺乏紅細胞
G6PD基因定位于Xq28，由13個外顯子組成，全長18kb，編碼515個氨基酸。G6PD缺乏癥呈X連鎖不完全顯性遺傳，男性半合子呈顯著缺乏，女性雜合子酶活性變異范圍大，可接近正常亦可顯著缺乏。根據Lyon假說，女性雜合子實際上應是含有G6PD缺乏紅細胞和正常紅細胞的嵌合體，這已從形態學上證實（圖8-3），兩種細胞系的細胞嵌合數量不同直接影響女性（G6PD）缺乏雜合子的酶活性水平，故在臨床上具有不同的表現度。
由于生化變異型已報告太多，靠酸蛋白的生化學特點（如電泳速率，熱穩定性等）來區分出新的變異型已很困難。自1986年克隆了此基因，特別是1991年發表了此基因的DNA全順序后，就已從DNA水平鑒定G6PD基因的突變類型。目前已知，G6PD基因的主要突變形式是點突變。國際上報告了50多種點突變和1種1個密碼子缺失的缺失型突變，其中中國人已報告11種點突變（表8-1）。不同生化變異型可以具有相同的點突變；也有不同點突變具有同一生化異型。有的突變只產生多態性而與酶活性降低無關。
表8-1 中國G6PD缺乏者中的11種點突變
| 類型 | 順序（cDNA） | 堿基改變 | 氨基酸置換 |
| Ch1 | 1376 | G→T | 精→亮 |
| Ch2 | 1388 | G→T | 精→組 |
| Ch3 | 1311 | G→T | 無 |
| Ch4 | 392 | G→T | 甘→纈 |
| Ch5 | 1024 | G→T | 亮→苯丙 |
| Ch6 | 95 | A→G | 精→組 |
| Ch7 | 592 | C→T | 精→半胱 |
| ″Chinese1″ | 835 | A→T | 蘇→絲 |
| ″Chinese2″ | 1360 | C→T | 精→半胱 |
| ″Chinese3″ | 493 | A→G | 冬酰→天冬 |
| CT2 | 487 | G→A | 甘→絲 |
注：Ch3的內含子Ⅺ93位有C→T突變。Ch3突變為為一種同義突變，具有多態特點
G6PD缺乏癥呈世界性分布，但比較集中于亞熱帶地區。據估計全球G6PD缺乏癥患者達2億人。我國主要分布于黃河流域以南各省，尤以廣東、廣西、海南、貴州、云南、四川發生率高，約4％－20％。
G6PD缺乏癥是某些常見藥物性溶血的遺傳基礎。已知能引起G6PD缺乏者溶血的藥物和化學制劑有數十種之多，有不少是常用藥物（圖8-2）。故G6PD缺乏癥患者因治療必須使用表8-2中某些藥物時，應在醫生嚴密監護下使用。G6PD缺乏癥尚是蠶豆病、新生兒黃疸、某些感染性溶血（如病毒性肝炎、流感、大葉性肺炎、傷寒、腮腺炎等）發生的遺傳背景，其中新生兒黃疸引起核黃疸可導致患兒智力低下，甚至死亡。
表8-2 G6PD缺乏者應禁用或慎用的藥和、化學制劑及食物
| 抗瘧藥：伯氨喹啉，撲瘧母星，氯喹 |
| 磺胺藥：磺胺，乙酰橫胺，橫胺吡啶，TMP－SMZ等 |
| 砜類藥：氨苯砜，普洛明 |
| 止痛藥：阿司匹林，非那西丁 |
| 殺蟲藥：β萘酚，銻波芬，來銳達唑（nitridazole） |
| 抗菌藥：硝基呋喃類，氯霉素，對氨水楊酸 |
| 共它：蠶豆，丙橫舒，BAL，大量維生素K等 |
 異煙肼慢滅活 | 血卟啉癥  |
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