妊娠合并重癥肌無力
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重癥肌無力是一種神經-肌肉傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。臨床特征為部分或全身骨骼肌易于疲勞，通常在活動后加重，休息后減輕。迄今重癥肌無力的治療方法尚無明顯進展，妊娠合并MG，由于其本身及治療的并發癥，嚴重威脅了孕產婦及其胎嬰兒的健康和生命安全。
目錄 |
妊娠合并重癥肌無力的病因
(一)發病原因
重癥肌無力的病因及發病機制尚不十分清楚。過去曾有人認為本病的發病與神經肌肉接頭處的乙酰膽堿過少或膽堿酯酶過多有關，也有人認為胸腺改變可以引起本病。自從在重癥肌無力病人血清中發現有抗骨骼肌自身抗體以后，才將此病歸入自身免疫病之列。
目前已證實，本病與機體中乙酰膽堿受體抗體有密切關系。研究結果支持重癥肌無力的病變部位在突觸后膜，血清中抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體的增高和在突觸后膜上的沉積所引起的有效AChR數目減少是本病發生的主要機制。
胸腺異常與本病的發生也有關。MG病人中的80%有胸腺組織的異常改變，胸腺切除術可使相當一部分病人有所好轉。并且已知胸腺細胞與骨骼肌細胞具有共同抗原，用放射性核素標記證明胸腺髓質的一種特殊網狀細胞(肌樣細胞)與骨骼肌細胞相似，也具有乙酰膽堿受體。乙酰膽堿受體具有良好的免疫原性。人骨骼肌提取的AChR蛋白能刺激肌無力病人的淋巴細胞轉化和釋放巨噬細胞移動抑制因子。預先切除胸腺的動物接受AChR蛋白免疫不能產生實驗性肌無力。故以胸腺為主的細胞免疫反應異常在MG發病中也起一定作用。
此外，MG患者也常伴發其他免疫性疾病，例如甲狀腺功能異常、多發性肌炎、系統性紅斑狼瘡等，MG病人血清中亦常可測到抗甲狀腺球蛋白、抗核抗體、類風濕因子等。
(二)發病機制
1.重癥肌無力最特征性的電生理改變是小終板電位(MEPP)振幅的降低和低頻極限重復電刺激時的逐步衰減現象。MEPP系指靜息狀態下，突觸小泡自發釋放ACh(量子釋放)所引起突觸后膜離子遷移所產生的電位。該電位的振幅與每個量子釋放所含的ACh量，突觸后膜上AChR密度和敏感性等因素有關。因此重癥肌無力是MEPP振幅減弱，或是突觸小泡內ACh合成減少，含量降低，或是突觸后膜AChR數減少，敏感性降低所致。
2.受累骨骼肌纖維間小靜脈周圍有淋巴細胞浸潤，稱為淋巴漏現象。急性期病者肌纖維間和神經肌肉接頭處有巨噬細胞浸潤，肌纖維間有散在灶性壞死。晚期病者可見骨骼肌萎縮、細胞內脂肪變性。胸腺異常多為組織增生，胸腺生發中心增多;胸腺瘤按病理形態可有以淋巴細胞為主，上皮細胞為主或混合型。
3.妊娠與MG的相互影響
(1)妊娠對MG的影響：妊娠可引起母體免疫系統很大變化，但對MG的影響卻因人而異，并沒有一致的結果。Plauche報道31%左右孕婦在妊娠期和產后期病情無變化，28%至少有部分病情緩解，而41%左右病情加重。文獻報道孕產婦死亡率為4%左右。重癥肌無力產婦在產后病情加重，往往病情嚴重呈突發性，呼吸衰竭為其常見的現象。孕產婦往往死于肌無力癥狀的加劇或治療的并發癥。妊娠期病情加重可能與妊娠期孕酮增多及其影響鹽皮質激素有關。此外孕早期的惡心、嘔吐，無法口服抗膽堿酯酶藥物也影響了MG的病情過程;妊娠期的生理應激，子宮長大、膈肌抬高也影響肺呼吸功能，使肺通氣不足，在呼吸肌無力時危險性更為增大。
(2)MG對妊娠的影響：重癥肌無力患者妊娠后流產、早產、死胎和圍生兒死亡率明顯增高。流產率達12.2%，早產率為13%～41.3%(一般人群為8.8%～24.8%)。圍生兒死亡率可達8.2%。
妊高征可能是一種與免疫有關的妊娠特有并發癥，而重癥肌無力也是自身免疫性疾病，因此妊娠合并MG的妊高征發生率高。此類患者亦常見其他免疫性疾患。
分娩期的生理性應激亦加重了重癥肌無力的病情，產婦更易疲勞與無力。由于子宮平滑肌不是靠乙酰膽堿機制，故宮縮常常不受影響。重癥肌無力對分娩的主要影響在于第二產程，因產婦腹肌和提肛肌無力，不能用腹壓和協助胎頭回轉而致第二產程延長，往往需手術助產。
(3)MG對胎嬰兒的影響：重癥肌無力孕婦抗AChR抗體可通過胎盤進入胎兒血中，受累的胎兒可有胎動減少;AChR抗體干擾了新生兒骨骼肌上乙酰膽堿受體的功能而使神經肌肉接頭處傳導功能發生障礙，出生后新生兒有重癥肌無力(NMG)的表現。發生率為12%～19%。癥狀往往在出生后24h內出現，也可遲至3天出現，NMG時新生兒有吸吮力弱、全身肌肉無力、呼吸窘迫、哭聲無力、面肌無力。NMG多為暫時性肌無力，大多數嬰兒在幾周后恢復正常，很少會超過3個月。在廣泛應用新生兒重點監護室之前，患兒的病死率可達11%。
NMG的發生不能通過其母親重癥肌無力的過程及嚴重度來預測。在產婦MG緩解期，而其新生兒可發生NMG。NMG產生的機制尚未完全清楚，但一般認為NMG是由于母體AChR抗體被動性轉輸給其胎兒所致。母體抗體滴度高，增加胎兒及新生兒的危險，但滴度高低不是新生兒重癥肌無力(NMG)的絕對指標。通過母體血漿交換法，降低母體抗體滴度，可以降低新生兒重癥肌無力的危險性。
妊娠合并重癥肌無力的癥狀
全身骨骼肌包括眼外肌、面部表情肌、咽喉肌、頸肌和肢帶肌均可受累，但以腦神經支配的肌肉(眼外肌、表情肌、咽喉舌肌)受累更為多見。不管何群肌肉受累，受累骨骼肌的無力癥狀總有波動，晨輕暮重，疲勞后加重。疾病早期常有自發緩解與復發。晚期病者運動障礙嚴重，雖經休息后其癥狀仍不能恢復。成年病者常從一組肌肉無力開始，在1至數年內逐步累及其他肌群。眼外肌受累為最常見的首發癥狀，表現為上瞼下垂、復視。隨病情進展，逐步出現構音困難，進食嗆咳，面部缺乏表情、吹氣不能、抬頭無力，四肢無力等。嚴重病者可因呼吸肌受累而致呼吸困難。為了便于觀察和描述，可分為下列數種臨床類型。
1.成人重癥肌無力
(1)單純眼肌型：表現為一側或雙側，或左右交替出現上瞼下垂，晨間眼裂較大，午后或傍晚時上瞼下垂明顯。也可有復視、斜視。晚期則眼球固定。部分病人可演化為其他類型。
(2)延髓肌型：表現為咀嚼、吞咽困難，構音不清，說話多鼻音，連續說話后聲音越來越輕。此外，閉眼時出現眼瞼閉合不全或雙眼閉不緊，鼓腮、吹氣、露齒無力。面部表情尷尬、苦笑面容。該組病人可伴頸肌無力。嚴重者完全不能進食，需鼻飼喂食。此型肌無力病者感染后常可加重癥狀，極易發生呼吸困難而危及生命。
(3)全身肌無力型：可由單純眼肌型、延髓肌型為首發癥狀逐步累及到全身骨骼肌，亦可從首發立即發展到全身肌無力。此型病者表現為眼外肌、延髓肌、表情肌、頸肌和四肢肌都無力。從其他肌無力起始的全身肌無力者常在首發癥狀后，數周至數月內迅速進展，并發生呼吸危象。
(4)脊髓肌無力型：僅有脊神經支配區的肌肉無力，表現為抬頭、屈頸無力。常有頭下垂、舉臂困難和步行易跌，上下樓梯時尤為明顯。此型病者多數起病隱襲，易被誤診為肢帶型肌營養不良或功能性疾病。青少年較多見，部分可發展為全身型肌無力，多數病者預后良好。
(5)肌萎縮性：各型肌無力病者均可伴發肌肉萎縮，但很少見。肌肉萎縮顳肌、口周、頸、肢帶和小腿肌較多見。
2.兒童重癥肌無力 我國兒童重癥肌無力占總數的15%～25%。除個別病例外，絕大多數病例僅表現單純眼外肌麻痹，如上瞼下垂、復視等。上呼吸道感染、發熱等可能為誘發因素。約有1/4病兒可自發緩解，但也常復發。
3.新生兒重癥肌無力 新生兒表現喂食困難、哭聲低弱、吸吮無力、動作減少等，常有患病母親血清中的抗AchR抗體經胎盤輸入胎兒體內引起。有家族史的先天性MG稱為家族性MG，與AchR缺陷有關。
根據受累肌群的極易疲勞性，病情波動，朝輕夕重，神經系統檢查無異常發現等，一般診斷并不困難。對可疑病人可做疲勞試驗，即令病人做受累骨骼肌的重復或持續收縮(如重復閉眼、睜眼、咀嚼、舉臂、握拳、兩臂平舉等)數十次可出現暫時性所檢肌肉的癱瘓。若仍不能確診者可結合肌電圖重復電刺激和單纖維肌電圖試驗以明確診斷。
妊娠合并重癥肌無力的診斷
妊娠合并重癥肌無力的檢查化驗
65%～85%的肌無力病人血清中抗AchR抗體陽性，部分可測出突觸前膜受體(PsmR)抗體。抗體陰性病人中可測到MuSK抗體。部分病人血清中可測到抗核抗體、抗甲狀腺抗體。伴胸腺瘤病者可測到Titin、Ryanodine抗體。合并甲狀腺功能亢進者可有T3、T4增高。
1.新斯的明試驗 甲基硫酸新斯的明0.5～1mg肌內注射，20min后癥狀明顯減輕則為陽性。
2.神經重復頻率刺激檢查 典型改變為低頻(2～3Hz)和高頻(10Hz以上)重復刺激尺神經、面神經和腋神經，可出現肌動作電位波幅遞減，遞減幅度10%以上為陽性。
妊娠合并重癥肌無力的鑒別診斷
單純眼肌型MG應與眼肌型肌營養不良癥、先天性上瞼下垂、Honer綜合征和眼瞼痙攣相鑒別。延髓肌無力者應與吉蘭-巴雷綜合征、進行性延髓麻痹等相區別。50歲以后起病的MG者，若臨床表現為口干、淚少，晨重夜輕，或活動后反見癥狀減輕，受累范圍以下肢為重，不管是否伴發肺部或其他部位腫瘤，均應考慮Lambert-Eaton綜合征之可能，必須做進一步檢查以資鑒別。
妊娠合并重癥肌無力的并發癥
由于疾病的發展，藥物應用不當、感染、分娩、手術等諸多因素所致的呼吸肌無力而不能維持正常換氣功能的危險狀態稱為MG危象，是致死的主要原因。心肌也可受累引起猝死。
妊娠合并重癥肌無力的西醫治療
(一)治療
患重癥肌無力的患者一般不宜妊娠。如已妊娠，重癥者在內科治療的同時，應考慮終止妊娠，輕癥者可繼續妊娠，但應加強產前監護及早期治療。
1.抗膽堿酯酶藥物 降低膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解作用，促使神經末梢乙酰膽堿釋放及使其持續較長期的作用。但此藥對母體重癥肌無力免疫異常導致的AChR數量的減少無用，故大多數病人用藥后僅起暫時性或不穩定的癥狀改善。
常用藥物有新斯的明，15～45mg，4～6次/d，口服;嗅吡斯的明(吡斯的明,吡啶斯的明)，60～150mg，每3～6小時1次，口服。
嚴重MG時，抗膽堿酯酶藥物常不能使肌肉恢復適當的強度，故病人應早期治療，因為過大劑量的抗膽堿酯酶藥物會引起不良的毒蕈堿樣副作用，患者可出現腹部痙攣、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐、流涎、流淚等。藥物更大量時，反致肌肉無力，甚至致死性呼吸衰竭。為對抗新斯的明的毒蕈堿樣副作用，可同時口服阿托品。
妊娠期MG由于妊娠期腸道吸收藥物不均勻及腎排泄率的改變，使藥物血液濃度及作用時間發生改變，故須經常調整抗膽堿酯酶藥物劑量。
2.皮質激素 皮質激素治療對大多數病人均有改善，尤其青春期及年輕婦女更為有效。1～7周內癥狀開始改善，很多病人癥狀消失而不需用抗膽堿酯酶藥物。1/3～1/2肌無力患者需長期服用潑尼松治療來控制癥狀。
潑尼松每天60～80mg口服，2周后應用維持量。但妊娠期使用皮質類固醇治療時，新生兒有發生裂唇及裂腭畸形的可能性。停用皮質激素可使肌無力癥狀加重，故孕期應使用控制疾病的最小劑量，預防病情的加重。
應用皮質激素病情得到緩解時是患者懷孕的最安全時間之一;同時也使產科分娩及外科手術更易處理;這些產婦在產后也不致病情加重。要達到此穩定反應，孕婦在孕期應繼續使用皮質激素。
3.胸腺切除術 凡胸腺瘤患者均應做胸腺切除術。而非胸腺瘤肌無力者，年輕，全身肌無力，抗膽堿酯酶藥物反應不滿意者可用胸腺切除術。約有半數的患者，在術后數月至1～2年才有癥狀的改善。孕早期行胸腺切除術不發生并發癥。一般認為手術應在分娩后進行為妥。文獻報道孕婦未做過胸腺切除術者臨床病情加重的發生率較高，而做過手術切除者病情過程較為穩定。
4.血漿交換法 血漿交換法的優點在于換出抗AChR抗體的血漿，同時也帶出了胸腺素、免疫復合物及其他血漿成分而使病情緩解。但這種治療法僅使病情暫時性緩解以及高昂的費用，故一般應用限制在危急病例，例如依賴呼吸機患者、病情加重以及藥物治療無效患者中使用。妊娠期使用血漿交換法相當安全，一般每周1次，每次～3000ml，5～7次為1個療程。在交換血漿前12h停用膽堿酯酶抑制劑，以免發生膽堿能的癥狀。
5.免疫抑制劑 硫唑嘌呤(azathioprine)曾廣泛用于重癥肌無力的治療。用藥后6～12周癥狀開始改善，6～15個月后達到最大的緩解。孕鼠應用硫唑嘌呤10mg/(kg.d)引起胎盤及胚胎的嚴重損害。故此法常用于非妊娠期，在胸腺切除術前應用以期減輕手術反應，提高手術療效。
6.產科處理
(1)定期產前檢查，加強監護：由于抗AChR的抗體可通過胎盤影響胎兒，故孕32周后，每周做NST及B超、生物物理評分以監護胎兒。
(2)預防感染：是防止MG孕婦病情加重的關鍵。呼吸道感染時應迅速治療，同時應積極治療無癥狀菌尿及泌尿道感染。對應用皮質類固醇的孕婦更需接受特殊監護。
(3)分娩期監護：產婦臨產后應加強監護，仔細觀察有無呼吸不全癥狀及缺氧。產程中抗膽堿酯酶藥物應胃腸外給藥，因口服不能預估胃腸道藥物吸收及排空的時間。重癥肌無力不影響第一產程，但往往引起第二產程延長而需手術助產。
(4)剖宮產問題：重癥肌無力不是剖宮產的指征，但有產科指征時應及時采取剖宮產術。由于產科手術應激、麻醉以及手術后切口痛而限制膈肌移動，影響肺呼吸功能和支氣管分泌物的排出，故MG產婦術后應安置在重點監護病室加強觀察，防止MG危象的發生。
(5)產后哺乳問題：MG產婦之抗AChR IgG抗體能進入乳汁而影響被哺乳的新生兒，這些抗體可促使新生兒發生肌無力。抗膽堿酯酶藥物也能進入乳汁而使母乳喂養的新生兒發生胃腸道紊亂。但對緩解期的產婦，抗AChR抗體滴度低，未接受危及嬰兒的藥物的產婦可以哺乳。高抗體滴度，服用大劑量抗膽堿酯酶藥物或MG癥狀加重的產婦不宜哺乳。
7.藥物與MG的關系 重癥肌無力病人對鎮靜、麻醉和安定藥物特別敏感，故對這些藥物的劑量和反應應仔細核對，安全給藥。避免給予呼吸抑制劑及影響呼吸道分泌物排出的藥物。
應用區域性麻醉陰道分娩比較安全。局麻劑例如氯普魯卡因(chloroprocaine)、丁卡因(tetracaine)，在正常妊娠中應用是安全的，因為血漿中膽堿酯酶迅速將其水解;但應考慮在MG病人中膽堿酯酶的酶活性降低而影響藥物的降解作用。Rolbin等建議對MG病人有延髓和呼吸累及時，做全身氣管內麻醉施行剖宮產術比較安全，因較易于調節通氣、給氧及排出分泌物。
MG病人對非去極化肌肉松弛劑非常敏感，故應避免使用箭毒、琥珀膽堿類藥物。乙醚、氯仿、氟烷在MG病人中也是忌用的。
對妊高征病人避免應用硫酸鎂，因硫酸鎂降低運動神經末梢傳遞介質的釋放，降低終板部乙酰膽堿的去極化作用，抑制了肌肉纖維膜的興奮性。文獻報道有些病人應用了硫酸鎂促使發生MG危象。重癥肌無力孕婦妊高征時，應用肼屈嗪控制血壓升高是安全和有效的。
此外，β腎上腺素能藥物如利托君(ritodrine)以及普萘洛爾(心得安)等也應避免使用。
有些抗生素，例如鏈霉素、新霉素、多黏菌素類均屬禁忌應用，慶大霉素和磺胺類藥物亦應盡量避免使用。
8.MG危象及處理 重癥肌無力危象系指延髓肌、呼吸肌的進行性無力以致不能維持正常通氣功能的危急狀態。妊娠期及分娩期的應激，手術，嚴重妊高征，感染，產后出血，用藥不當或停服抗膽堿酯酶藥物等均可誘發危象。
肌無力危象的最主要的治療是保持呼吸道通暢。應盡早氣管切開，放置鼻飼導管和輔助人工呼吸。來不及氣管切開可先行氣管插管。同時給予大劑量皮質激素，潑尼松100～200mg隔天凌晨頓服，或地塞米松10～15mg，靜脈推注。并應選擇適當的抗生素預防并發感染。
近年來對肌無力危象的處理是，依靠血漿交換法降低抗AChR抗體的滴度，同時加以大劑量皮質激素的治療。血漿交換法每天或隔天重復，直到危象得到控制。病人肌力恢復后，再開始應用抗膽堿酯酶藥物。
監護和調節抗膽堿酯酶藥物的濃度非常重要，因為使用頻繁的血漿交換法是受到限制的。
對于急性膽堿能的危象，由于是口服抗膽堿酯酶藥物過量而發生的嚴重毒蕈堿樣副作用產生的胃腸道癥狀、肌無力和呼吸衰竭。治療主要是支持療法，停用抗膽堿酯酶藥物，并進行人工輔助呼吸。
9.新生兒重癥肌無力(NMG)的處理 新生兒MG的癥狀最常見為攝食困難而得不到足夠的營養，大約90%的患兒有全身無力，肌張力低下，65%有呼吸困難，60%哭聲無力，15%有上瞼下垂。86%新斯的明試驗陽性。孕婦應用血漿交換法降低抗AChR抗體滴度可預防發生NMG。
對重癥肌無力的新生兒應仔細觀察其骨骼肌的運動，有無肌無力，尤應注意呼吸及吞咽功能。新生兒肌無力需用抗膽堿酯酶藥物，一直到肌無力癥狀緩解，往往需3周左右。影響新生兒肌無力的主要危險是突然發生呼吸衰竭，故應加強監護、及時采取措施。對少數嚴重的新生兒肌無力曾提議早期應用血漿交換法。
(二)預后
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